肝硬化腹水管理新策略——长期白蛋白治疗

文蕾 俞慧宏 凌贤龙

1重庆大学附属沙坪坝医院消化内科（重庆 400030）；2重庆医科大学附属第二医院消化内科（重庆 400010）；3陆军军医大学附属新桥医院消化内科（重庆 400030）

每年有5% ～ 10%的代偿性肝硬化患者发生腹水，这是最常见的肝硬化失代偿事件［1］，且腹水时常反复，导致重复住院，加重患者经济负担［2］，且腹水患者容易出现其他并发症，如细菌感染、肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）等，加重病情，增加病死率，据统计，肝硬化患者出现腹水后1、2、5年病死率分别为30%、50%、70%［3］。目前对于肝硬化腹水的治疗仍以对症支持治疗为主，缺少有效的预防治疗手段。关于肝硬化发生失代偿的病理机制，普遍认为与门静脉高压导致内脏血管扩张、全身循环功能障碍有关，这也是最初白蛋白用于肝硬化治疗的理论依据（改善循环）。近来研究发现，全身炎症系统激活也是肝硬化发生失代偿的一个重要的病理背景，伴随这一发现，扩大了白蛋白治疗肝硬化的适应证。

1 白蛋白与有效白蛋白

人血白蛋白（human albumin，HA）由肝细胞合成，占循环总蛋白含量的50%以上。健康人体内HA浓度为3.5 ～ 5.0 g/dL，半衰期为12 ～ 18 d。HA能够维持人体75% ～ 80%的血浆胶体渗透压，调节组织与血管之间的液体动态平衡，改善循环。多部国际指南都推荐HA作为肝硬化腹水患者扩容治疗的首选药物［4-5］。在大容量穿刺术（large volume paracentesis，LVP）或合并自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）、肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）的患者中，HA可以有效改善血容量，增加平均动脉压［6］。另一方面，成熟的HA分子是包含585个氨基酸残基的单一多肽链，相对分子质量为66 438，含有7个长链脂肪酸结合位点（FA1-FA7）和2个短链脂肪酸结合位点（FA8、FA9），使得1个HA分子最多能够结合9个脂肪酸分子，是多种物质转运的良好载体，发挥非胶体功能［7-8］：它可以结合一系列金属离子、有毒代谢物和炎症介质，影响全身炎症、抗氧化和内皮功能；它可以结合对免疫系统有影响的代谢物，如色氨酸-尿蛋白途径的代谢物，参与免疫调节；白蛋白分子结构域Ⅰ34位留下的一个游离的半胱氨酸残基，即半胱氨酸4残基（cysteine，Cys34）中有一个游离硫醇基可以作为活性氧和氮的自由基清除剂，发挥抗氧化作用。因此，白蛋白作为血浆扩张剂、多效清除剂、抗氧化剂和免疫调节分子，在肝硬化病程中具有非常重要的作用。

然而，在肝硬化发生失代偿的过程中，白蛋白分子经历了数量和结构的变化。低白蛋白血症主要是由于病变肝脏合成减少和白蛋白分子结构改变而导致的分解代谢增强；肝硬化的持续炎症状态会诱导白蛋白的分子、结构和构象变化，导致其结合、运输和解毒功能下降［9-10］。因此，低白蛋白血症一直被认为是晚期肝病的标志，与肝硬化的严重程度相关［11］。

白蛋白分子Cys-34的氧化损伤最常见的模式是翻译后修饰［12］，其他的结构变化包括N端和c端部分的截断和分子的糖基化［13］，由于这些变化，白蛋白分子功能下降，且与疾病的严重程度一致，受损的白蛋白分子甚至可能是有害的，因为氧化分子可能激活免疫细胞、促进炎症，甚至抵抗外源性白蛋白的治疗功能［14-15］。这些发现引出了“有效白蛋白浓度”（effective albumin concentration，eAlb）的概念，即缺血修饰白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）/总白蛋白（total albumin，tAlb）浓度比值。这意味着白蛋白功能不仅与其数量有关，还与其结构的完整性有关［13，16］。随着损伤的积累，具有完整结构的白蛋白分子（有效白蛋白）逐渐减少，且有效白蛋白浓度可以区分肝硬化的不同阶段，其对预后的预测效果明显优于日常临床实践中常规测量的总血清白蛋白浓度（tAlb）［13］。从这个角度来看，外源性HA输注的目的是通过增加有效白蛋白浓度来恢复该分子的主要生理功能。

多项实验数据也证实了HA输注带来的多种生物学功能［9，17-18］。在离体灌注大鼠心脏的实验模型中，HA可以通过减少心脏组织中炎症介质的激活来改善心脏的收缩力［19］。HA注射可改善前列腺素e2介导的免疫功能障碍［20］。此外，2项肝硬化患者药物试验表明，HA注射可减少全身炎症反应［18，21］。最近的实验证据表明，HA在免疫细胞中通过与toll样受体信号通路的相互作用来调节免疫反应［22］。

2 长期白蛋白治疗临床试验

由此可见，HA的胶体和非胶体特性可能阻断肝硬化发生失代偿的两条通路，即血流动力学改变和全身炎症/免疫功能障碍，这也是HA治疗失代偿期肝硬化的理论依据。与急性或短期使用白蛋白相比，长期使用白蛋白作为一种完全不同的治疗观点，日益受到重视。

2.1 ANSWER研究2018年在《Lancet》上发表了一项随机对照临床研究［23］，实验纳入431例2和3级腹水患者（单纯腹水），分为标准治疗（SMT）和实验组（SMT+HA），白蛋白剂量为40 g，每周2次，2周后改为每周1次。观察18个月发现，HA治疗改善了腹水管理：与对照组相比，LVP和难治性腹水的发生率降低了约50%；再住院人数减少了30% ～ 67%；每年住院天数减少了45%；重要的是，白蛋白治疗组病死率的风险比降低了38%，总生存率显著改善。两组之间的副作用相似，没有发生与HA相关的容量超负荷。

一项meta分析强调了血清白蛋白浓度在解释该研究的阳性结果中的重要性［24］。在ANSWER试验中，HA治疗1个月后，血清白蛋白浓度中位数从3.1 g/dL增加到近4 g/dL，之后保持稳定。而对照组中，没有观察到高于基线水平的增加，两组之间的差异是有统计学意义（约0.7 ～ 0.8 g/dL）。此外，在接受长期HA治疗的患者中，治疗1个月时的血清白蛋白浓度，与18个月生存率的概率直接相关，而血清白蛋白浓度为4 g/dL是独立预测生存率的最佳临界值，而治疗后是否能达到这一临界值，取决于基线血清白蛋白浓度（治疗前）和终末期肝病模型（MELD）评分：基线血清白蛋白越低、MELD评分越高，达到上述血清白蛋白阈值（4 g/dL）的概率越低。

导致ANSWER研究的阳性结果的另一因素：每周白蛋白治疗会导致患者更频繁就诊，更有利于疾病的规范管理，治疗效果更优。

2019年，意大利帕多瓦进行的一项前瞻性、非随机临床试验进一步证实ANSWER试验的研究结果［25］。该试验纳入了70例肝硬化难治性腹水患者，接受SMT+HA（20 g，每周2次）的患者24个月病死率明显低于接受SMT患者，与显著降低因肝性胞病、腹水和细菌感染导致的再住院率相关。

2.2 MACHT实验另一项实验是米多君和白蛋白用于预防等待肝移植的肝硬化患者并发症的试验［26］。研究结果显示，相比于安慰剂组，给予米多君和白蛋白治疗虽然能够降低血浆肾素活性和醛固酮、去甲肾上腺素水平，但在肝硬化并发症或存活率方面两组没有统计学差异。

显然，MACHT试验结果与ANSWER不一致，分析其原因：该研究中使用的HA剂量较小（每2周40 g），血清白蛋白浓度从基线时的平均3 g/dL增加到第12周时的3.4 g/dL，与安慰剂组相比无明显差异；另一种可能性是，治疗时间不够长（平均时间＜ 3个月）；最后，最重要的原因应该是研究对象均为等待肝移植患者，肝功能差，有效白蛋白比值低，导致白蛋白治疗效果差。

2.3 ATTIRE试验最后，最近发表了一项大型、多中心、开放标签随机对照试验［27］，评价短期注射白蛋白预防慢性肝衰竭患者并发症的临床价值。试验纳入777例肝硬化失代偿患者，治疗组每天接受静脉注射HA维持的血清白蛋白≥ 3.0 g/dL水平，持续14 d；对照组仅在LVP之后，SBP期间，或HRS时接受HA治疗。尽管治疗组HA剂量显著高于对照组，但两组之间的复合终点（感染、肾功能衰竭或死亡）没有显著差异。且短期大剂量白蛋白输注，增加了肺水肿风险。

3 长期白蛋白策略临床应用的一些问题

很明显，目前关于白蛋白治疗肝硬化的有效性和安全性的数据是不一致的，关于腹水患者长期使用HA的问题，也存在一些争议，这不仅是一种新的治疗模式，还需要考虑长期治疗带来的经济负担，这对其在临床实践中的应用提出了挑战。

2021年，意大利肝病研究协会已将长期白蛋白治疗纳入腹水管理指南［28］，尤其是难治性腹水，目前是HA输注已成为许多肝病中心的标准管理模式。当然，这与意大利国家医保政策有关（白蛋白治疗享受医保报销）。2023年4月发布的《亚太地区肝病腹水管理指南》（以下简称《亚太指南》）［29］建议在LVP治疗时或SBP患者存在AKI高风险时推荐短期使用白蛋白。随后发布的《白蛋白输注治疗肝硬化及其并发症的国际立场声明》［30］对于短期白蛋白治疗的建议同《亚太指南》，并指出：如果不考虑经济负担和药品供应的前提况下，长期HA输注可用于改善腹水，预防肝硬化的其他并发症，并延长无并发症腹水（无感染无HRS风险）患者的生存期。但是长期白蛋白治疗的最大获益人群、HA输注剂量、治疗目标并不明确。

第一个需要进一步研究的临床问题是：如何确定长期HA治疗的获益人群。比较ANSWER和MACHT的试验对象，前一个试验中的患者肝功能情况较好，MELD评分较低（分别为12-13和17-16）。因此，最有可能从长期HA治疗中获益的是那些病情相对稳定的患者。

第二个重要的问题是白蛋白剂量，既需要足够剂量白蛋白提高血清白蛋白浓度（达到一定程度才能获得临床疗效）；还要注意过量输注导致容量超负荷的风险。可以参考ANSWER的治疗计划，最初2周剂量为40 g，2 g/周，2周后调整为40 g/周（白蛋白半衰期为15 ～ 20 d）。

第三，需要确定评价指标的血清标志物。从有效白蛋白浓度的概念可知，eAlb可能适用于确定白蛋白治疗和停药的最佳时机，但是，不同肝脏病理背景下，白蛋白的翻译后修饰也不尽相同，导致eAlb的测量有出入［13，31］，所以eAlb尚不能用于临床。分析ANSWER试验中，治疗1个月后，血清白蛋白正常（＞ 3.5 g/dL）的患者数量从25%增加到80%，并且治疗1个月时血清白蛋白浓度与生存率正相关。因此，血清白蛋白浓度的升高可作为评价白蛋白治疗有效的重要指标，最佳cut-off值为4 g/dL。其他的观察结果也支持了这一假设：在PRECLOSA试验中［32］，对比分析高剂量HA［1.5 g/（kg·周）］和低剂量HA［1.5 g/（kg·周）］治疗失代偿性肝硬化和严重循环功能障碍，疗程12周，结果显示：低剂量组血清白蛋白浓度显著增加但没有达到正常范围，而高剂量组患者血清白蛋白完全正常且中位水平接近4 g/dL，并且只有高剂量组患者出现了心脏循环功能障碍和全身炎症的显著改善。此外，尽管血清白蛋白浓度的正常下限设定为3.5 g/dL，但在80岁以下的健康个体中，90%以上的人血清白蛋白浓度往往高于4 g/dL［33］。因此，健康个体的实际白蛋白生理水平至少在4 g/dL左右。

最后，长期白蛋白治疗的时间还未达成共识。从ANSWER来看，在治疗1 ～ 2个月后，一旦发生了白蛋白浓度的增加并稳定下来，生存期以及其他几个次要终点的Kaplan-Meier曲线开始出现偏离；而ATTIRE实验中，白蛋白平均治疗时间只有8 d，并未能纠正低蛋白血症（略高于3 g/dL），且短期大量白蛋白输注还会带来容量超载的风险。因此，与急性或短期使用相比，长期HA代表了一种完全不同的治疗模式，治疗通常持续数月甚至数年，目的是控制腹水，预防其他并发症，从而改变病程。长期HA单次剂量不高，间断长期给药，出现容量超载的风险低，治疗安全。目前的临床试验中，没有出现治疗相关不良反应。

4 总结

基于以上分析，长期HA管理的目标是恢复白蛋白的生理功能（胶体功能和非胶体功能），改善低血容量和全身性炎症。在实际应用中，长期治疗的方式是间断长期给药，目标是提高血浆白蛋白浓度，目标值为4 g/dL。为优化长期白蛋白在肝硬化腹水的治疗效果，可以联合检测血清白蛋白浓度和腹水变化来调整白蛋白剂量。还需要进一步解决的问题是白蛋白治疗和停药的时机，eAlb可能是一个比较准确的血清标志物，但检测方法有待进一步优化。