高尿酸血症对急性心肌梗死发病和预后的影响研究进展

盛建龙 刘妮娜

安徽医科大学第二附属医院1心血管内科，2内分泌科 （合肥 230601）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）导致的急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心血管疾病所致死亡最主要的病因之一［1］。高尿酸血症在AMI的发生、发展和预后中的作用日益引起重视［2］。TALPUR等［3］平均随访4年的观察性研究发现，无症状高尿酸血症患者AMI发病率高于对照组（1.6%vs.0.7%）。况且，高尿酸血症增加接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后AMI患者的远期死亡风险（34.1%vs.21.5%）［4］。但是也有研究［5］未发现高尿酸血症与AMI的不良预后相关。所以在高尿酸血症与AMI发病和预后的相关性问题上目前仍存在争议，现将高尿酸血症与AMI关系的研究进展进行综述。

1 高尿酸血症与AMI发病风险相关

尿酸（uric acid，UA）是内源性嘌呤代谢产物，由黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶作用后产生。由于人体缺乏尿酸酶，尿酸不能转化为尿囊素，导致人体中血尿酸（serum uric acid，SUA）水平高于其他哺乳动物［6］。尿酸生成增多或排泄障碍导致高尿酸血症，可引起痛风，并影响肾脏功能。高尿酸血症是指正常饮食状态下，不同时间2次检测空腹SUA水平男性＞ 420 μmol/L（7 mg/dL），女性＞ 360 μmol/L（6 mg/dL）［7］。该病在中国的发病率约 6.4%，美国的发病率约20%［8-9］。高尿酸血症在我国目前已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病［10］，并已成为心血管疾病的危险因素之一［2，11］。

尿酸对氧化应激反应的影响存在两面性，其生理浓度下有一定的抗氧化作用［12］。同时，尿酸作为铁离子螯合剂，抑制铁参与的氧化，在神经系统疾病中起到保护作用［13］。然而，过高的SUA通过降低内皮一氧化氮合酶活性和一氧化氮（nitric oxide，NO）释放，降低NO的生物利用度，损害内皮细胞功能，影响动脉粥样硬化性心血管疾病的发生与发展［14］。TALPUR等［3］基于无心血管疾病和心血管疾病危险因素人群的观察性研究，平均随访4年，发现无症状高尿酸血症患者AMI发生率高于对照组（1.6%vs.0.7%）。TIAN等［15］纳入71 449例患者的大型前瞻性观察性研究中，在2年的随访期间测定SUA水平，根据基线和随访时血尿酸水平，将患者分为四类：（1）持续低水平SUA组；（2）SUA水平升高组；（3）SUA水平降低组；（4）持续高水平SUA组。随访研究发现持续高水平SUA是患者发生AMI的独立危险因素，发病率为2.7/1 000人年。提示基线及持续的高尿酸血症可作为AMI发病的独立危险因素。

2 高尿酸血症影响AMI患者预后

高尿酸血症不但是AMI发病的危险因素，而且与AMI患者的不良预后相关［16-17］。KUŹMA等［16］纳入549例急性非ST段抬高的急性心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTMI）患者的研究发现，SUA水平升高的患者与对照组比较，具有1.5倍高的死亡风险。LAZZERI等［18］观察了466例接受急诊PCI治疗的急性ST段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）患者SUA和住院死亡率之间的关系，发现入院时SUA ＞ 6.5 mg/dL与较高的住院期间病死率相关（OR= 3.9，P＜ 0.001）。KAYA等［17］观察2 249例接受急诊PCI治疗的STEMI患者的SUA与短期和长期死亡率之间的关系。发现高尿酸血症患者的住院期间病死率和长期病死率均显著高于SUA正常患者（分别为9%vs.2%，10%vs.4%，均P＜ 0.001）。上述研究提示高尿酸血症是AMI患者PCI术后预后不良的危险因素。

但是，也有些研究［5，19］未能发现SUA与AMI不良结局之间的相关性。LAZZERI等［19］纳入856例STEMI患者的研究中发现SUA水平每增加1 mg/dL与STEMI患者重症监护病房内较高的病死率相关（UA每升高1 mg/dL，OR= 1.24，P＜ 0.05）。然而，当调整肾功能和肌钙蛋白影响因素后，SUA不再与早期病死率的增加相关（UA每升高 1 mg/dL，OR= 1.02，P= 0.85）。这提示高尿酸血症和其合并的其他心血管危险因素，比如糖尿病、高血压、肾功能异常、肥胖、高炎症反应等［20］，共同增加了AMI患者不良预后的风险。尽管不是所有的高尿酸血症对AMI患者预后影响的研究结果都一致，但大多数研究表明，在AMI患者中，特别是接受PCI治疗的AMI患者中，SUA水平升高与AMI不良结局相关，而这种预测价值存在阈值效应。既往研究发现的SUA预测AMI不良预后的阈值在6.5 ～ 7.0 mg/dL之间。因此，SUA作为一种容易获得的生物标志物，可以帮助我们对AMI患者进行短期和长期预后风险分层。

3 高尿酸血症影响AMI预后的可能机制

LIU等［21］在ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化动物模型实验中发现，高尿酸血症可以增加主动脉动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞浸润、脂质堆积，斑块内细胞的凋亡，抑制细胞自噬，增大动脉粥样硬化斑块坏死核心和降低斑块胶原纤维结缔组织比例，进而增加斑块体积和易损性。高尿酸还可以缩短小鼠的活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间，降低了组织纤溶酶原激活物水平，增加了血栓形成风险［22］。KOBAYASHI等［23］在急性冠脉综合征患者（其中95%的患者是STEMI或NSTEMI）中使用光学相干断层扫描的研究表明，与没有高尿酸血症的患者相比，在高尿酸血症患者中更容易观察到冠状动脉粥样斑块破裂和红色血栓形成。MANDURINO-MIRIZZI等［24］在2 369例行急诊PCI治疗的STEMI患者的研究中发现，高尿酸血症患者具有较高入院时的C-反应蛋白水平，和较高的PCI术后24 h和48 h的中性粒细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值水平，反映了高尿酸血症患者具有较高的炎症反应状态。

MANDURINO-MIRIZZI等［25］在101例接受急诊PCI治疗的STEMI患者中探索了SUA水平和心肌梗死面积大小之间的关系，在STEMI急性期（3 ～ 5 d）和随访期（4 ～ 6个月）行心脏磁共振检查（cardiac magnetic resonance，CMR）。在急性CMR成像中，他们发现高尿酸血症组（SUA ≥ 6.8 mg/dL）比正常尿酸组患者组有较大的延迟增强体积［（42.3 ± 22.0）mLvs.（29.1 ± 15.0）mL，P＜ 0.01］。提示尿酸升高组的心肌梗死面积较对照组增加了30%。随访期间CMR评估的心肌梗死面积在尿酸升高组仍高于尿酸正常组。分析其原因发现，高尿酸血症组PCI术后的TIMI（thrombolytic in myocardial infarction）血流分级与正常尿酸对照组没有差异，但是反映心肌微循环灌注的心肌灌注分级（myocardial blush grade，MBG）不良患者（定义为MBG ＜ 2）的比例在高尿酸血症组高于正常尿酸组（44.4%vs.13.6%，P＜ 0.05）。平均随访7.3年，高尿酸患者组具有较高的病死率（18.8%vs.2.4%，P＜ 0.05）。这项研究发现表明高尿酸血症对心肌梗死面积的影响主要在AMI急性期，高尿酸血症可能通过降低心肌微循环灌注，增加AMI急性期心肌缺血再灌注损伤导致心肌梗死面积增大。上述研究提示高尿酸血症可能会通过促进动脉粥样硬化斑块病变进展，增加斑块的不稳定性，促进冠状动脉内血栓形成，增加机体炎症，降低PCI术后心肌灌注，增加心肌梗死范围，降低左心室射血分数，恶化心功能，影响AMI患者预后［26］。

4 降尿酸治疗对AMI发病和预后的影响

高尿酸血症可以引起痛风发作、关节炎、肾结石，指南建议对于高尿酸血症合并痛风，或者无症状高尿酸血症SUA水平≥ 540 μmol/L（9 mg/dL）的患者建议给予降尿酸治疗［27］。非选择性的黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇和选择性的黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他是临床常用的降尿酸药物。

MACKENZIE等［28］在多中心，前瞻性，随机对照设计的ALL-HEART研究中，别嘌呤在年龄60岁以上未合并痛风的缺血性心脏患者中应用，未能降低非致命性心肌梗死、卒中，及心血管原因的死亡等主要终点事件发生率（11.0%vs.11.3%，P= 0.65）和全因死亡率（10.1%vs.10.6%，P= 0.77）。近期发表的关于别嘌醇治疗合并高尿酸血症的AMI患者的临床研究也未发现别嘌醇治疗具有临床终点事件的获益［29］。有关于非布司他治疗高尿酸血症的meta分析研究［30］未能发现非布司他治疗可以降低AMI发病风险。虽然高尿酸血症是AMI发病和不良预后的影响因素，但是使用降尿酸药物治疗高尿酸血症的研究未发现明显的临床获益，可能与降尿酸药物本身可能存在的心血管副作用有关［31］，所以仍需要探寻更为安全的降尿酸药物［32］。EMPEROR-Reduced研究［33］证实了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibition，SGLT2i）恩格列净的降尿酸作用。然而，该研究事后分析发现恩格列净在预防心血管终点事件方面的获益，既独立于基线血尿酸水平，也独立于治疗4周后的血尿酸水平变化，提示其在降低心血管死亡和心衰恶化住院风险方面的获益与其降尿酸作用无关。SGLT2i治疗AMI合并高尿酸血症是否有一定的临床获益需要进一步研究证实。

5 总结与展望

较多的临床研究发现高尿酸血症是AMI发病和预后不良的影响因素［3-4，15-17，34］，机制研究提示高尿酸血症可能通过促进动脉粥样斑块进展、血栓高凝状态、炎症、微循环栓塞、增加心肌梗死面积等机制恶化AMI患者病情，从而影响其预后。基因多态性有可能是高尿酸血症与AMI相关关系的关联因素［35］。降尿酸药物别嘌醇和非布司他虽然可以降低血尿酸水平，但目前还没有有力的证据证明这些药物在治疗高尿酸血症的同时可以明显降低AMI发病率和死亡率。虽然SGLT2i药物恩格列净治疗可以降低SUA和心血管事件，但事后分析发现恩格列净的心血管获益独立于SUA下降。所以，目前仍需要更多的研究在细胞学和分子生物学层面进一步证实高尿酸血症对AMI发病和不良预后的因果关系，并研发新的药物在适度控制尿酸水平的同时降低心血管事件发生率。