神经阻滞作用消退后出现爆发痛的影响因素、病理机制及防治措施研究进展

李庆宝，聂晗笑，李世宏，王子凡，徐飞，张德利

1 承德医学院附属医院南区麻醉科，河北 承德 067000；2 天津泰达国际心血管病医院检验科；3 承德医学院附属医院关节外科

术后疼痛是最常见的手术并发症之一［1］。在围术期镇痛中，阿片类药物被大量使用。尽管阿片类药物镇痛效果明显，但它们有着严重不良反应，如瘙痒、便秘、恶心呕吐和呼吸抑制等，减少阿片类药物的使用甚至去阿片化成为目前研究的热点。随着超声可视化技术的发展，神经阻滞得到广泛应用。在神经阻滞有效时间内，可以有效控制术后疼痛，但神经阻滞效果消退后可能会出现急性中、重度疼痛，这种疼痛突然增加的现象被称为爆发痛。近年的临床研究发现，神经阻滞作用消退后出现爆发痛比较常见，发生率高达52%［2］。虽然神经阻滞能够减少术后疼痛和阿片类药物消耗，但爆发痛不仅影响术后活动，还会增加下肢深静脉血栓栓塞的风险，可能会减少甚至抵消神经阻滞的实际益处。爆发痛令人难以忍受，对患者睡眠质量、心理健康、围术期满意度及康复产生消极影响，预防和治疗爆发痛成为临床神经阻滞亟待解决的问题。现将神经阻滞作用消退后出现爆发痛的影响因素、病理机制及预防措施研究进展综述如下。

1 神经阻滞作用消退后出现爆发痛的特征

神经阻滞作用消退后出现爆发痛［3］表现为神经阻滞效果消退后24 h内患者突然出现的剧烈疼痛（疼痛数字评分≥7分），疼痛性质多呈烧灼样，在静息或运动状态下均可发生，并且持续2 h以上。WILLIAMS等［4］首次提出了爆发痛评分（rebound pain score，RPS），将患者主诉神经阻滞失效起12 h内最高疼痛数字评分与神经阻滞失效前最后一次疼痛数字评分测试的差值作为爆发痛分值。爆发痛常发生在夜间，对睡眠质量产生不利影响，但这可能与择期手术在白天完成有关。大多数单次神经阻滞的持续时间为8～12 h，神经阻滞通常在夜间失效。爆发痛发生时，阿片类药物效果不明显。随着门诊手术的兴起，爆发痛在门诊手术的患者中尤其明显［5］。患者神经阻滞效果消退时多处于家中，缺乏及时有效的镇痛指导，患者本人无法正确预防和处理爆发痛，常导致急诊率和再入院率升高，造成非计划医疗资源的使用。

2 神经阻滞作用消退后出现爆发痛的影响因素

神经阻滞作用消退后出现爆发痛的影响因素较多，包括年龄、性别、手术类型、手术部位、神经阻滞类型、神经损伤等。

2.1 患者年龄、性别 年轻患者神经阻滞作用消退后出现爆发痛发生率高于老年患者［4-6］。SORT等人［6］研究发现，在踝关节骨折手术的患者中，20～60岁的患者爆发痛发生率及强度较高，而年龄超过60岁的患者爆发痛发生率及强度较低，可能是由于随着年龄的增长，高龄患者对疼痛敏感度降低。研究［4］显示，女性患者的爆发痛发生率高于男性，这可能与复杂的社会心理因素以及男女对疼痛的主观感受和不同体验有关。

2.2 手术类型、手术部位 骨科手术爆发痛发生率高于其他外科手术，上肢手术爆发痛爆发生率高于下肢和其他部位手术。在接受肩关节手术的患者中，多项研究［2，4］报告了单次肌间沟臂丛神经阻滞后12 至24小时疼痛评分增加的现象，其中以关节镜下肩袖修补术爆发痛发生率最高［7］。

2.3 神经阻滞类型、神经损伤 爆发痛主要出现在阻滞效果完善的神经阻滞之后，例如臂丛神经阻滞、腘窝坐骨神经阻滞［8］、股神经阻滞［3］。在筋膜平面的阻滞例如腹横肌平面［9］、胸神经、竖脊肌平面［10］等阻滞的研究中，通常不会观察到疼痛评分和阿片类药物消耗的显著增加，可能与阻滞镇痛覆盖不完全、内脏对疼痛和镇痛作用的贡献程度以及常规纳入多模式镇痛方案有关，但需要进一步研究确认。单次神经阻滞爆发痛发生率高于连续神经阻滞。KIM等人［11］比较了单次肌间沟阻滞与患者自控肌间沟持续性留置导管镇痛相比，连续输注阻滞组患者术后12 h拥有更好的镇痛效果，并且在前24 h内未报告爆发痛。神经阻滞操作时穿刺针的插入和注射局麻药时的压力创伤造成的神经损伤也是爆发痛的危险因素之一［4］。

2.4 其他因素 缺乏良好的术前宣教是爆发痛的影响因素。对患者进行关于爆发痛的术前宣教，有利于确保适当预防性镇痛并实现最小化阿片类药物消耗，控制爆发痛的发生。术前存在慢性疼痛的患者术后爆发痛强度可能更大［7］，这可能是与长期疼痛造成中枢和外周痛觉敏化有关。研究［12］显示，患者期望会显著影响疼痛感知，预期疼痛控制良好的受试者会表现出对伤害性刺激的疼痛感知及相关脑活动降低。然而，如果低疼痛强度的期望没有得到满足，失望可能会使他们倾向于报告更高的疼痛评分。重度抑郁和广泛焦虑的患者会在术后经历更严重的疼痛［13］，患者对神经损伤担忧也可能导致对疼痛低耐受，干扰术后疼痛的感知。

3 神经阻滞作用消退后出现爆发痛的病理机制

神经阻滞作用消退后出现爆发痛的病理机制复杂，大多数学者认为可能与痛觉过敏、炎症因子聚集、局麻药的毒性反应及神经损伤有关，可能是一种或多种机制的组合，目前尚无定论。

3.1 痛觉过敏假说 痛觉过敏可能由C类纤维自发异常亢进和伤害感受器的过度兴奋引起。有关神经阻滞后痛觉过敏的理论已经在大鼠模型中得到了检验。JANDA等［14］研究发现，接受罗哌卡因坐骨神经阻滞的大鼠在与对照组比较时，神经阻滞消退4 h出现短暂性热痛觉过敏，但对机械刺激不敏感。这种痛觉过敏反应的强度和持续时间的临床意义是值得怀疑的，在没有进行神经阻滞的情况下，手术创伤也会造成热痛觉过敏现象。MUÑOZ等人［15］认为，痛觉过敏是一种正常的生理反应，无论是在手术区域还是在邻近的健康组织中都存在。综上所述，尽管接受神经阻滞的患者通常将随后的爆发性疼痛描述为“烧灼感”，但这并不一定反映动物研究中所描述的热痛觉过敏的存在，也不能确定这些发现是否能推广到人类受试者。此外，阿片类药物引起的急性痛觉过敏是另一种假设［16］。阿片类药物镇痛效果良好，临床麻醉中应用广泛，在多模式镇痛中总是与神经阻滞联合使用。近年来临床发现阿片类药物特别是瑞芬太尼使用后常出现痛觉过敏现象，主要表现为停药后反常性的痛阈值降低，对疼痛刺激的敏感性增强，但目前机制尚不明确。

3.2 炎症因子假说 组织损伤会引发局部炎性级联反应，例如降钙素基因相关肽、环氧合酶COX-1和COX-2、前列腺素、细胞因子、白细胞介素等炎症因子的增加及大量的炎症细胞浸润，激活损伤部位和周围组织中的外周伤害感受器［17-18］。神经阻滞有效作用时间内可抑制伤害性信号的传导，但局部的炎症反应依然存在，因此在神经阻滞效果消退后，痛觉信号传入冲动增强，引起剧烈疼痛。另有研究［17］表明，局部麻醉药具有促炎活性，GORDON等在一项牙科手术的研究中发现，组织损伤后布比卡因会刺激COX-2基因表达，促进前列腺素的合成，从而导致神经阻滞效果消退后更剧烈的疼痛。

3.3 局麻药毒性反应假说 局麻药的神经毒性是爆发痛发生的可能机制。研究［23］显示，酰胺类和酯类局麻药会诱发神经细胞DNA断裂、钙离子通道的功能失调、氧化磷酸化解偶联造成ATP合成严重减少等。研究［19］表明，布比卡因能够激活氧化自由基（ROS），增加细胞自噬性，导致细胞损伤和凋亡。电镜证据［17］证实，接受布比卡因坐骨神经阻滞的小鼠会出现继发于沃勒式变性和轴突脱髓鞘的早期外周神经损伤；局麻药还会破坏线粒体膜电位和释放细胞色素C，伴随着半胱天冬酶的激活，导致细胞凋亡。但目前局麻药的毒性反应与爆发痛之间的联系仍有争议。

3.4 神经损伤假说 神经损伤假说包括直接机械性神经损伤、神经的缺血性病变等。在神经阻滞期间将穿刺针插入外周神经通常不会导致显著的神经损伤，除非在神经内注射了局麻药［20］。神经内注射局麻药和高压注射都可能破坏神经束间血管系统，造成神经缺血和局灶性脱髓鞘，并诱发神经周围炎症［21］。缺血也可由神经外膜血管的直接损伤或闭塞以及神经周围出血引起。目前还不完全清楚神经阻滞期间的神经损伤是否会加重阻滞消退后的爆发痛。

4 神经阻滞作用消退后出现爆发痛的防治措施

为了预防和治疗神经阻滞效果消退后的爆发痛，国内外研究者提出了不同的镇痛方案。然而，减少爆发痛的最佳方法仍不确定，广大研究者普遍认为神经阻滞操作时使用超声可视化技术和神经刺激仪可以有效避免神经损伤，多模式镇痛方案对预防爆发痛具有潜在积极作用［22］。

4.1 连续神经阻滞 延长神经阻滞有效时间是目前预防神经阻滞后爆发痛的重要手段，而连续神经阻滞技术可以有效延长神经阻滞的持续时间［11］。LEE等［23］发现，连续锁骨下臂丛神经阻滞与单次锁骨下臂丛神经阻滞相比，爆发痛发生率和疼痛评分明显降低。DING等［24］研究发现，在接受踝关节骨折手术的患者中，与单次腘窝坐骨神经阻滞的效果比较，连续神经阻滞组可显著降低爆发痛发生率和阿片类药物消耗量。然而，门诊手术应用连续神经阻滞技术存在争议。连续神经阻滞会增加穿刺点感染的风险，并且存在一定的失败率，管理起来耗时耗力，因此连续神经阻滞技术未得到充分利用。

4.2 使用局麻药佐剂 延长神经阻滞有效时间的另一方法是使用局麻药佐剂。地塞米松能够延长神经阻滞有效时间已被证实。WOO等［25］的研究发现，局麻药中添加地塞米松可以降低爆发痛的发生率，改善患者术后睡眠质量，提高患者的满意度。考虑到神经周围给予较高剂量地塞米松会增加术后伤口或假体感染的风险，在地塞米松常规用作神经周围辅助治疗之前需要对其安全性进行长期研究。然而，在全膝关节置换术的一项研究中［26］，受试者一组行腰丛神经阻滞联合坐骨神经阻滞麻醉，另一组行坐骨神经、股神经阻滞联合椎管内麻醉，两组均发现每神经丛1 mg地塞米松（总剂量2 mg）可以降低术后爆发痛评分，更高或更低地塞米松剂量均会增加爆发痛评分，这可能与地塞米松潜在的神经毒性有关。最新研究［27］显示，局麻药中加入地塞米松和静脉注射地塞米松爆发痛的持续时间和强度相似。虽然神经周围地塞米松能够提供更长的术后镇痛时间，但静脉注射地塞米松更有利于减少神经阻滞相关爆发痛的发生率及疼痛相关的睡眠障碍，提供良好的镇痛效果。复方倍他米松、右美托咪定、氯胺酮等佐剂加入局麻药物中也能明显延长阻滞时长。考虑到佐剂对神经的毒副作用，一些研究者警告要谨慎使用任何神经周围佐剂，并对此类人体超说明书用药提出严格要求［27］。

4.3 改变局麻药种类或局麻药浓度 考虑到连续神经阻滞的不便及应用佐剂的安全风险，改变局麻药种类可能是有用的研究思路。KRUPP等［28］研究表明，与布比卡因单次肌间沟臂丛神经阻滞和罗哌卡因连续神经阻滞相比，单次布比卡因脂质体混合同浓度布比卡因肌间沟阻滞能够有效降低术后疼痛评分，减少阿片类药物消耗。布比卡因脂质体作为一种新型局部麻醉药脂质缓释制剂，可以延长布比卡因局部释放时间，从而有效延长镇痛时间，改善疼痛管理，具有较高的安全性。改变局麻药浓度是另一种思路。理论上，局部麻醉药物浓度越高镇痛效果越好，但也有一定安全界限，若超出则会产生严重不良反应，甚至导致不可逆性损伤，影响神经阻滞实际益处［29］。官广毅等［30］对锁骨骨折患者实施肌间沟臂丛神经阻滞，三组患者分别给予0.25%、0.375%、0.50%的罗哌卡因20 mL，结果显示，0.375%罗哌卡因组和0.50%罗哌卡因组镇痛效果相似，均优于0.25%组，且0.375%罗哌卡因组不良反应发生率更低。然而，手术方式、手术部位、神经阻滞方式、局麻药种类不同，所对应的最佳局麻药浓度也不同，故改变局麻药浓度仍待大量深入研究。

4.4 关节周围浸润和多种神经阻滞联合 在关节手术中，神经阻滞联合关节周围注射可以有效控制术后爆发痛［31］。全膝关节置换术中［32］，与单次股神经和坐骨神经阻滞相比，关节周围浸润联合神经阻滞可更好地缓解疼痛并改善功能，降低爆发痛发生率。LEE等［33］进行了一项随机对照试验，关节镜下肩袖修补术中，比较单独肌间沟阻滞和肌间沟阻滞联合肩胛上阻滞，结果显示联合组术后疼痛评分更低，并降低爆发痛发生率及严重程度。由此可见，关节周围浸润和多种神经阻滞联合有利于预防爆发痛。

4.5 超前镇痛 在患者没有禁忌症的情况下，常规使用对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药或者口服阿片类药物有利于缓解爆发痛。大多数口服镇痛药并不能服用后立即起效，起效时间约为15～20 min。在神经阻滞消退之前大约1～2 h的过渡期内使用口服镇痛药物可以较好的抑制爆发痛［34］。如未进行超前镇痛，爆发痛出现后也应及时服用镇痛药，但镇痛效果不佳［2］。

4.6 术前宣教 麻醉医师应明确告知患者和护理人员神经阻滞的优点和局限性。术前宣教时，应特别告知接受神经阻滞的患者，随着阻滞逐渐消退，可能会出现与外科手术相当甚至超过外科手术的急性中、重度疼痛，指导患者尽早开始服用镇痛药。对神经阻滞有效时间、疼痛阈值和镇痛效果的个体差异的宣教有助于帮助患者合理使用镇痛药物［35］。良好的术前宣教有助于提高患者的依从性，降低围手术期焦虑并减少不确定性［26］。

综上所述，神经阻滞作用消退后出现爆发痛令人难以忍受并影响患者术后恢复质量，被视为神经阻滞常见的不良反应，在制定涉及神经阻滞的麻醉计划时是一个重要考虑因素。现阶段对爆发痛的认识尚未完全明确，尽管研究者们提出了多种可能的病理学机制及影响因素，但对于解决爆发痛问题仍是不确切、不充分的。目前大多数研究者认为多模式镇痛有利于缓解术后爆发痛，然而全身多模式镇痛方案并没有在爆发痛的相关研究中常规使用。当前解决爆发痛的重点在于预防，考虑到神经阻滞效果越完善，在神经阻滞恢复期越容易发生爆发痛，未来可以将研究方向放在神经阻滞效果完善程度与爆发痛的关系，探讨允许性疼痛对预防爆发痛是否有益处。