25羟维生素D与早产儿疾病的相关性研究进展

马晴晴 黄友松 李静

1. 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117；2. 山东第一医科大学第二附属医院新生儿科，山东 泰安 271000

维生素D（vitamin D， VD）是一种重要的脂溶性类固醇，在人体内起到关键的作用，主要有麦角钙化醇（VD2）和胆钙化醇（VD3） 2种形式，其中VD2主要存在于植物中。而VD3是人体内VD的主要来源，主要是通过皮肤的光照合成的。然而，这2种形式的VD并没有生物活性，它们需在体内经历2次羟基化反应才能发挥其生物学作用，在这个过程中，VD会与血液中的维生素D结合蛋白（vitamin D binding protein， DBP）结合，在肝脏中经25-羟化酶的作用下，首先发生第1次羟基化反应生成25羟维生素D［25-hydroxyvitamin D， 25-（OH）D］，这是VD在循环中的主要存在形式，25-（OH）D再与血浆中的α-球蛋白结合后转运到肾脏中，在近端肾小管上皮细胞线粒体中的1-α羟化酶的作用下发生第2次羟基化反应生成1，25-（OH）2D3［1］。流行病学调查显示，有54%的孕母和75%的新生儿中存在VD缺乏症，有18%的孕母和29%的新生儿中存在着严重的VD缺乏症［2］。孕母患有妊娠期高血压、妊娠期糖尿病也会对新生儿血清中VD的水平产生影响，会使其在血清中的水平下降［3］。以往的研究主要关注VD与骨代谢方面的联系，近年来的研究发现， VD在肺的发育和成熟、免疫调控、抗炎中也发挥重要作用［4］。研究发现，早产儿缺乏VD可能与新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome of newborn，NRDS）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia， BPD）、坏死性小肠结肠炎（necrotic enterocolitis， NEC）、新生儿败血症（neonatal septicemia， NS）等疾病的发生有一定的联系［5-7］。

1 25-（OH）D与早产儿疾病的相关性

1.1 25-（OH）D与NRDS

动物试验发现， VD可以参与肺泡形成的过程，它能促进胎儿Ⅱ型肺泡细胞的生成，进而促进肺泡生成表面活性物质，促进肺血管的发育［8］。研究表明， VD缺乏可导致肺泡上皮细胞的缺氧和炎症损伤，从而减少肺泡表面活性物质的产生，并诱导NRDS的发生［9］。研究认为， VD基因（ApaI、BsmI、FokI和TaqI）的多态性可能与NRDS的发生存在一定的联系［10-11］。

有学者对188名超低出生体质量儿进行回顾性研究发现，患儿出生时血清25-（OH）D ＜ 20 μg∕L时NRDS的发生风险更高［12］。国外一项研究对173例胎龄 ＜ 34周的早产儿进行分析发现，VD受体基因的多态性可能与RDS的易感性增加有关，并且发现RDS组早产儿血清25-（OH）D的水平显著低于非RDS组（P= 0.002），并且RDS组的机械通气时间长于非RDS组，差异也有统计学意义（P＜ 0.001）［11］。叶科军等［13］对140例早产儿及其母亲血清25-（OH）D的水平进行研究发现，早产儿25-（OH）D缺乏和不足（OR= 3.255）是NRDS发生的独立危险因素，并且早产儿发生NRDS与其母亲血清25-（OH）D的水平呈显著的正相关关系（r= 0.931、0.930，P＜0.01）。张成强等［14］研究发现，脐血血清中25-（OH）D ＜ 20 μg∕L是早产儿发生NRDS的独立危险因素（P＜ 0.05），VD缺乏在早产儿中发生的概率较高，VD的水平低下可能会增加NRDS的发生率。有研究提示，孕妇在孕期VD水平的缺乏与胎儿生长受限及呼吸道感染的发生具有一定的相关性［15-16］。付燕等［17］研究发现，孕母孕晚期25-（OH）D水平高是发生NRDS的保护性因素，孕母合理补充VD可以有效地改善新生儿的呼吸系统功能，减少NRDS的发生。

上述研究进一步证实，早产儿25-（OH）D的水平与NRDS的发生具有相关性。孕母VD水平低也在NRDS的发病中发挥着重要的作用［18］。研究发现，NRDS的早产儿每日服用800 IU的VD，可以显著降低其RDS的严重程度及并发症的发生率，同时还能缩短住院时长［19］。因此，孕母在孕期及新生儿出生后，可采取有效的措施补充VD，以减少NRDS的发生，但目前尚未形成统一的共识，以指导孕母及新生儿正确地补充VD来预防和治疗NRDS，期待未来有更多高质量的研究探索出补充VD的最佳时间及剂量［20］。

1.2 25-（OH）D与早产儿代谢性骨病（metabolic bone disease of prematurity， MBDP）

VD可以促进骨骼的生长和发育，而25-（OH）D是VD在人体血液中的主要存在形式，在体内较稳定、浓度高、半衰期长，受机体调节的影响较小，常用来评估早产儿体内VD的营养状况［3，21-22］。 VD对早产儿的影响较大， VD的缺乏可使骨发育异常、钙磷代谢发生紊乱，明显增加MBDP的发生风险［23］。新生儿VD的储存主要取决于从母体接受的25-（OH）D，足月时 VD仅达到母体水平的50% ～70%［24］。妊娠晚期大约有80%的矿物质通过胎盘转移给胎儿，因此早产儿容易发生 MBDP［25］。

研究发现，25-（OH）D的水平与早产儿的骨密度有密切的关系，是早期发现MBDP的可靠指标［26］。裘艳梅等［27］研究发现，早产儿的血清25-（OH）D的水平通常较低， MBDP患儿血清中的水平更低，试验组（n= 20）患儿静脉给予补充钙磷后25-（OH）D的水平仍较低，可能与早产儿VD摄入不足，也不能自身合成有关。郑红飞等［28研究发现，孕母血清中25-（OH）D的水平与新生儿的出生体质量及身长呈正相关的关系。研究发现，孕母在哺乳期时VD补充不足（ ＜ 600 IU∕d），通常表现为新生儿低钙血症，容易导致先天性佝偻病的发生［23］。杨萍等［29］对151例支气管肺发育不良合并代谢性骨病的早产儿进行研究发现，早产儿出生后3周内血清25-（OH）D水平的升高，可明显降低支气管肺发育不良早产儿发生 MBDP的风险。

目前关于MBDP高危因素的研究较多，早期动态监测25-（OH）D的水平可预防MBDP的发生，避免早产儿远期发生不良的临床结局。

1.3 25-（OH）D与BPD

由于早产儿的肺尚未发育成熟，并接触各种高危因素，继而造成肺泡以及肺血管的发育受阻及受损的肺组织修复出现障碍［30］。研究发现，VD在调控肺泡表面活性物质的合成过程和肺泡化过程方面可能具有一定作用，早产儿血清中VD的含量低可显著影响肺泡表面活性物质的合成以及肺泡Ⅱ型细胞、成纤维细胞的增殖分化，进而导致支 BPD的发生风险明显增加［31］。

研究发现，早产儿血清中25-（OH）D、DBP可参与BPD的进展过程，该研究中BPD组轻度组血清中25-（OH）D、DBP的水平明显比中度组及重度组高，中度组血清中25-（OH）D、DBP明显高于重度组，差异具有统计学意义（P＜ 0.05），多因素logistic回归分析提示，25-（OH）D、DBP是BPD发生的重要影响因素，因此提示25-（OH）D可用于评估BPD病情的严重程度［32］。蒋晓乐等［33］对170名早产儿进行了临床研究，发现观察组（n= 85）早产儿血清25-（OH）D的水平显著比对照组（n= 85）低，观察组中早产儿母亲血清中25-（OH）D的水平也明显比对照组低（P＜ 0.05），并且logistic多因素回归分析显示，早产儿血清中25-（OH）D、孕母血清中25-（OH）D的水平较高是BPD发生的保护性因素（P＜ 0.05）。有研究对267例早产儿进行了回顾性分析发现，25-（OH）D是BPD发生的独立危险因素（OR= 0.933），并且ROC曲线分析显示，25-（OH）D预测BPD的最佳截断值是15.7 μg∕L［34］。有研究回顾性分析133例早产儿脐血清中VD的水平发现， VD缺乏与BPD的严重程度有关，VD的水平高与较短的氧疗时间相关［35］。有研究将112例早产儿随机分为两组，口服VD组的早产儿生后48 h内开始补充VD 800 IU，持续28 d，对照组给予常规治疗，不补充VD，结果显示，补充VD组BPD的发生率明显低于对照组（12.3%vs.29.1%），两组早产儿BPD的发生率比较差异有统计学意义（P= 0.028），提示补充VD可能减少BPD的发生［36］。但是，国外有研究检测了113例早产儿出生后24 h血清25-（OH）D的水平，结果显示， 25-（OH）D缺乏组和25-（OH）D正常组早产儿BPD的发生率比较无明显差异（P= 0.453），早产儿25-（OH）D的水平与 BPD的发生无关［37］。

上述研究均提示， 25-（OH）D与BPD的发生有密切的联系，孕母在孕期补充VD对于预防早产儿发生BPD具有积极的作用，这也提示血清25-（OH）D水平的监测能够为预测早产儿BPD的发生提供重要的参考依据［33］。

1.4 25-（OH）D与新生儿NEC

流行病学调查显示，约90% ～ 95%的 NEC发生于出生胎龄 ＜ 36周的早产儿中［38］。研究发现， VD可参与肠道内细胞增殖、分化及诱导凋亡的调控，对肠道的黏膜屏障具有保护作用［39］。因此，VD缺乏可降低结肠对细菌的清除能力，从而加强Th1细胞介导肠道炎症反应的发生［40］。

有研究对胎龄 ＜ 36周的429例早产儿进行回顾性分析发现，NEC组（n= 22）的早产儿及其母亲血清中25-（OH）D的水平显著低于非NEC组（n=407）（P＜ 0.001），两组早产儿和母亲血清25-（OH）D的水平均呈正相关的关系（P＜ 0.001），并且单因素logistic回归分析结果显示，母亲和早产儿25-（OH）D水平是NEC发生的影响因素（P＜ 0.05）［6］。也有研究对145例胎龄≤32周的NEC II期或NEC III期的患儿进行了回顾性研究，发现观察组（NEC合并胆汁淤积组，n= 56）的25-（OH）D的水平均较对照组（NEC不合并胆汁淤积组，n= 89）低，差异有统计学意义（P＜ 0.05）［41］。

以上研究提示，早产儿25-（OH）D的水平与NEC的发生有关，但目前关于此方面的研究较少，期待未来有多中心、大样本的高质量临床研究探索25-（OH）D与早产儿NEC的相关性，以指导临床使用适宜剂量的VD预防和治疗NEC。

1.5 25-（OH）D与NS

NS在早产儿中比较常见，早产儿的机体功能和免疫功能发育不成熟，免疫功能较差，一旦发生感染，病情急速进展恶化，是引起早产儿死亡的重要原因［42］。VD可刺激淋巴细胞、单核-巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞及上皮细胞内的VD受体，进而诱导这些细胞抗菌肽编码基因向抗菌肽和防御素转化，增强新生儿的抗菌活性。VD的缺乏，能引起机体的免疫调节功能受损，导致机体容易发生感染性疾病［43-45］。

有研究对出生胎龄 ＜ 32周的246例早产儿进行了回顾性病例对照研究，该研究根据是否发生院内感染，将早产儿分为院内感染组（n= 63）和对照组（n= 183），并且根据早产儿发生的感染类型不同，分为败血症亚组（n= 27）和其他感染亚组（n=36），研究发现，败血症亚组中（n= 27）的早产儿血清中25-（OH）D的水平显著低于对照组（n= 183），差异具有统计学意义（P＜ 0.05），并且该研究还发现，败血症亚组的早产儿出生时VD缺乏的发生率为70.4%，明显高于对照组的43.2%，差异也有统计学意义（P＜ 0.05），而其他感染亚组与对照组早产儿血清中25-（OH）D的水平、VD缺乏的发生率比较差异均无统计学意义（P＞ 0.05）［46］。石永言等［47］的研究对出生胎龄 ＜ 34周、出生体质量 ＜1 500 g的159例极低出生体质量儿进行了回顾性分析，研究发现，早发型败血症组（n= 31）与非早发型败血症组（n= 128）的患儿血清中25-（OH）D的水平比较差异有统计学意义（P= 0.007），并且该研究分析了所有早产儿脐血中25-（OH）D的受试者工作特征曲线，发现25-（OH）D预估早发型败血症的截断界值为10.06 μg∕L。

以上研究表明，低血清25-（OH）D水平与早产儿败血症的关联密切，但目前对这两者之间关系的研究还比较有限。目前的研究主要关注足月儿血清中25-（OH）D的水平与早发型败血症之间的关系，并发现足月儿缺乏VD，会显著增加早发型败血症的发生率。

2 早产儿VD的补充

2021年中国儿童VA、VD临床应用专家共识建议早产儿在出生后1周开始每天口服VD 800 IU，连续服用3个月后改为每天400 IU［48］。欧洲指南建议，婴儿每日至少补充VD 400 IU，存在VD缺乏的婴幼儿应每日补充2 000 IU，连续服用6周可明显改善患儿体内VD的水平［49］。美国儿科学会建议，早产儿生后1周开始每日补充VD 400 IU［50］。

研究发现，早产儿生后补充200 ～ 400 IU∕d的VD可防止VD不足，口服800 IU∕d可能会引起不良反应［51］。一项国外的前瞻性队列研究对极低出生体质量儿生后第1天开始以160 IU∕kg的剂量通过肠外营养的方式补充VD，在肠内喂养达到总摄入量的50%或生后第15天时开始每日口服VD 400 IU，在生后第30天时检测25-（OH）D达到了适宜水平［52］。刘亿荣等［53］的研究将67例早产儿（胎龄 ≤ 34周）出生后完全耐受肠内喂养后随机分为2组，开始每日分别口服VD 400 IU和800 IU，结果显示，2组早产儿出生时VD缺乏率及脐带血中25-（OH）D水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。在出院时，800 IU组早产儿血清25-（OH）D的水平明显高于400 IU组早产儿，差异有统计学意义（P＜0.05），但是800IU组早产儿出院时发生VD缺乏或不足的概率为28.6%，提示每日口服VD 800 IU仍不能将所有早产儿血清25-（OH）D的水平提升到正常范围，提示对于基础25-（OH）D水平较低者，可适当加量，并监测早产儿25-（OH）D的水平。一项国外研究将109例胎龄在24 ～ 32周的早产儿随机接受500 IU VD的标准治疗（n= 55）或监测治疗（n=54），并检测了早产儿在出生时、生后4周、矫正胎龄35周、矫正胎龄40周和矫正胎龄52周时25-（OH）D的水平，结果显示，在矫正胎龄52周时，标准治疗组早产儿25（OH）D的水平高于监测治疗组（P=0.03），监测治疗组中VD水平在安全范围内的百分比明显较高（P= 0.017），在25-（OH）D监测下对早产儿补充高剂量VD，可以防止VD的过量服用和肾脏疾病的发生［54］。Aristizabal等［55］的研究将73例早产儿随机分为3组，安慰剂组给予肠内及肠外营养，不额外补充VD，200 IU组每日补充VD 200 IU，800 IU组每日补充VD 800 IU，并检测早产儿生后第28天时血清25-（OH）D的水平，结果显示， 800 IU组可以明显减少VD缺乏的发生（P＜ 0.001）。国外一项前瞻性研究纳入了63例早产儿，体质量 ＜ 2 kg的早产儿在出生后2 ～ 6周内每日补充VD 600 IU，而体质量 ＞2 kg的早产儿每日常规补充VD 400 IU。检测早产儿出生后24 h及出院前血清25-（OH）D水平，结果显示，对于体质量 ＜2 kg的早产儿，给予VD（600 IU∕d）的补充可有效提高血清25-（OH）D水平，对于体质量 ＞2 kg的早产儿，400 IU维生素D补充方案不足以提供最佳VD摄入量，但可以达到足够的血清25-（OH）D水平［56］。目前关于早产儿VD补充的推荐剂量，国内外研究有所不同，可以根据25-（OH）D水平的不同，个体化补充VD，并动态监测25-（OH）D的水平。

目前的研究发现有多种早产儿疾病与VD的缺乏有关，25-（OH）D对于预测早产儿疾病的严重程度起着至关重要的作用，动态监测25-（OH）D可以很好地评估患儿体内VD的水平以帮助患儿的生长发育，目前尚无统一共识指导临床医生补充VD的类型及剂量。因此，期待未来有更多25-（OH）D与早产儿疾病的相关临床研究，探索出补充VD的最佳时间及剂量，为预防和治疗疾病提供参考，避免患儿出现严重的不良结局。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突