定量磁共振技术对腰椎间盘退变的研究进展

刘博宁 张玫

山东第一医科大学第二附属医院放射科，山东 泰安 271000

椎间盘退变（intervertebral disc degeneration，IVDD）是指由于年龄增长、积累性损伤、免疫炎症等原因造成椎间盘髓核以及纤维环脱水，椎间盘高度下降以及失去其正常的弹力和缓冲能力为主要表现的的一种综合症。随着学习和工作方式的变化，久坐在一天活动中的占比正在逐渐提高，非生理性的IVDD在老年人中愈加普遍并逐渐年轻化。MRI是评估IVDD的重要工具， Pfirrmann半定量分类是IVDD视觉分级应用最广泛的方法［1］。目前基于磁共振T2序列的椎IVDD Pfirrmann分级进行主观评价一致性较好［2］。传统T2加权MR成像只能大致反映椎间盘脱水、胶原变性和形态学变化，不能定量检测且无法检测蛋白聚糖或糖胺聚糖的丢失［3］。定量磁共振技术是一种基于核磁共振的定量分析方法，可以通过测量特定核磁共振峰的积分强度，确定样品中目标物质的含量。近年来，越来越多的定量磁共振技术应用于椎间盘，如：弥散张量成像（diffusion tensor imaging， DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging， DKI）、T2-mapping、旋转坐标系下的自旋-晶格弛豫时间（the spin-lattice relaxation time constant in the rotating frame， T1ρ）成像、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）等。本文将对定量磁共振技术在IVDD应用的研究进展进行综述。

1 IVDD的病理改变

腰椎间盘位于2个椎体之间，由中央的髓核、周围的纤维环和上、下软骨终板3部分构成。髓核作为椎间盘的核心，由较大脊索细胞和较小的软骨细胞样间充质细胞的混合物组成［4］。纤维环由15 ～25层环绕髓核的胶原纤维组成，从外到内纤维环蛋白多糖、水和II型胶原蛋白含量增加，而I型胶原蛋白含量降低［5］。软骨终板是薄层的透明软骨，充当髓核和椎骨之间的机械屏障，也是营养物质从邻近血管转运到椎间盘的门户［4］。髓核中细胞的减少被认为是椎间盘变性的起始过程，髓核细胞数量的下降会导致髓核细胞外基质合成与分解失衡［6］。细胞外基质的减少会引起蛋白多糖、糖胺聚糖的减少和髓核水合作用的下降，进而导致髓核渗透压下降［7］。纤维环退变表现为分层增多和破裂增加。之后，炎症因子开始参与并进一步加速椎间盘的退变，椎间盘脱水并降低高度，髓核产生更致密的组织与终板通透性降低，导致代谢交换减少［4］。晚期，纤维环出现裂缝，中央髓核受到挤压，椎间盘失去了其生物力学功能［8］。IVDD进一步发展将会导致髓核压迫突出，引起一系列神经压迫症状。

2 DTI与DKI

DTI基于水分子在不同结构的扩散方向和速度差异，在多方向上施加扩散梯度，在三维立体空间定量分析水分子的扩散运动并通过测量各向异性（fractional anisotropy， FA）值、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient， ADC）等来反映组织内水分子扩散能力。在纤维环中，层状的胶原纤维结构可以使水分子更容易在平行于胶原纤维的方向扩散。纤维追踪技术可以通过DTI数据来定量和定性的分析纤维环中纤维束的长度、数量、倾斜角度等，并生成水分子扩散路径的三维图像［9］。IVDD时，髓核胶原纤维网状结构破坏，外周纤维环损伤，会使外周纤维环的纤维逐渐取代蛋白多糖，髓核和纤维环趋于融合［10］，并会使水分子扩散方向各向异性增强，FA值升高。髓核水分子含量降低及胶原纤维结构改变，引起水分子扩散受限，ADC值降低［11］。个体间和各水平椎间盘之间物质组成的不完全相同，因此在定量测量时统一IVDD的标准较为困难。在DTI扫描中，髓核和纤维环的各向FA值比率随着退变逐渐下降，使用椎间盘健康评分量表可能有助于检测椎间盘早期退行性变［12］。在无腰痛年轻人的椎间盘中，髓核不同位置的ADC值和FA值不同，在计算平均值后ADC值从髓核中央区到边缘逐渐下降，而FA值在中央区较低并在向边缘区域的过程中逐渐升高［13］。这可能与椎间盘髓核及纤维环的胶原纤维分布有关。所有脊柱水平的椎间盘的退行性变程度都与ADC值呈负相关，这种负相关关系在L5∕S1椎间盘尤为明显［14］。表明ADC值可以用于评估IVDD。但Li等［15］的研究表明， DWI中假设的高斯扩散条件可能严重低估了椎间盘微观结构的复杂性。在组织内细胞膜、细胞器、细胞间隔结构以及水分子理化性质的差异和病变后组织不均质度增加及微结构改变均可导致水分子扩散位移偏离高斯分布［16］。

DKI是DTI技术的延伸，可以反映组织内非高斯分布的水分子扩散成像，非高斯性的程度可以通过特有参数值量化，如平均扩散峰度（mean kurtosis， MK）、平均扩散系数（mean diffusivity， MD）等。相较于其他MRI扩散成像技术，DKI可以敏感的反映椎间盘髓核内水分子扩散运动和微观结构的真实变化［17］。DKI允许估计扩散峰度张量（diffusion kurtosis tensor， DKT），它量化了水扩散的非高斯行为，并提供比DTI更准确的牵引成像［18］。DKI提供的额外峰度信息可能有助于改进基于DTI的纤维追踪方法。Li等［19］使用DKI多参数评估髓核的微观结构变化，并使用DKT来显示纤维环的整体性，发现无论是否存在椎间盘突出，纤维环撕裂都是腰痛产生的关键特征。DKI纤维束造影可以直接显示IVDD时纤维环的完整性或损伤，克服了DTI在评估多根交叉纤维区域的纤维完整性方面的局限性，可以评估患者背痛的原因并帮助做出治疗决策。Li等［20］的研究在Pfirrmann分级基础上提出了大鼠的五级退变分级系统，发现与一级相比，二级IVDD的ADC值降低、FA和MK均升高，其中特异性最高的为FA分数，敏感性最高的是MK。FA升高的结果与DTI的发现一致，MK的增加可能与椎间盘髓核的致密度增加和细胞外基质下降有关。MK值与组织结构复杂性有关，MK值越高，说明扩散受限越严重，组织结构复杂性越高；MD值与组织内未结合水含量变化有关，值越高代表组织水分含量越多。随着IVDD，髓核蛋白多糖合成的数量和质量下降，胶原纤维的排列方式由有序向无序的结构转变，MK值增加；髓核储水能力受限，含水量逐渐减少，胶原纤维成分逐渐增加，椎间盘内水分子扩散受限加重MD值降低［21］。在对比磁共振T2-mapping序列与DKI序列后，发现DKI对早期腰椎间盘退变的定量检测比T2-mapping更敏感［22］。DKI可以早期诊断IVDD，并对椎间盘的微小变化较为敏感，可能会有助于临床治疗疗效评价并发现更多IVDD的影响因素。

总之，DTI与DKI可以反映出IVDD时髓核和纤维环内水分子的扩散，并在此基础上通过纤维追踪技术一定程度上重建纤维环的三维结构，DKI作为DTI技术的延伸，拥有更多的弥散方向和B值，可以更好地显示IVDD产生的复杂结构。但随着IVDD程度的增加，水分子含量逐渐下降，可能会在一定程度上影响测量结果。

3 T2-mapping

T2-mapping是一种对空间大分子结构以及基质化合物与水分子迁移率之间的相互作用的超微结构评估技术，也可用来评估椎间盘的含水量、蛋白多糖含量及胶原蛋白的完整性。T2-mapping可以将每个部位的水分含量、蛋白多糖含量和胶原蛋白序列数字化为弛豫时间（T2映射值）。T2弛豫时间值的减少与椎间盘内水或蛋白多糖的减少有关，而且对胶原完整性敏感［23］。关于T2映射值与髓核退行性变化之间的相关性研究，证实了该序列评估椎间盘成分的敏感性和临床可行性［24-27］。Pachowsky等［28］通过将T2-mapping扫描的椎间盘分为6个区域，发现在脊柱后凸成形术后邻近椎间盘退行性变增加。T2-mapping可用于研究椎体术后对椎间盘的影响，这种影响可能是长期缓慢且不易从常规序列观察到的。在对化学溶解治疗的患者前纤维环、髓核和后纤维环的T2弛豫时间值进行随访后，发现髓核的T2映射值和椎间盘面积的降低及残疾指数的改善显著相关［29］。T2-mapping成像可能是预测椎间盘收缩和化学溶解治疗预后的指标。Iriondo等［30］采用T1ρ和T2-mapping序列开发了一种基于深度学习的图像自动分割调整和统计参数分析方法，用于定量脊柱成像的自动分析。在此基础上可以进行进一步的基于深度学习的病理生理学研究、临床队列选择和治疗监测。长期运动可以增加椎间盘的前部纤维环与髓核T2弛豫时间值［31-32］。T2弛豫时间值的增加表明椎间盘的水合作用更高，提示运动对于椎间盘变性的积极影响。对于早期IVDD（PfirrmannII ～ III级），T2-mapping较T1ρ具有高灵敏度，表明T2-mapping对于早期椎间盘退行性改变可能更准确，但在检测晚期IVDD（PfirrmannIV～ V级）、椎间盘膨出、椎间盘突出和环状撕裂方面，T2-mapping和T1ρ的表现相似［23］，这表明T2-mapping在检测早期IVDD方面可能优于T1ρ， T2-mapping能够检测IVDD的早期和晚期变化以及监测新兴再生疗法的治疗效果。

4 T1ρ

T1ρ加权成像是定量磁共振新技术，可以将软骨基质内的水分子分散数字化，以评估软骨变性的程度［33］。来自T1ρ成像的T1ρ值对椎间盘内蛋白多糖浓度的变化高度敏感，进而可以对椎间盘变性进行定量评估［34］。健康人群髓核的T1ρ值最高，且纤维环外层T1ρ值较低，在T2-mapping中也能观察到同样的结果［35］。相对于白天，夜间T1ρ弛豫时间显着缩短，表明椎间盘中的蛋白多糖浓度更高［36］。人在载荷后腰椎间盘高度也会下降，腰椎间盘压缩的程度与T1ρ值呈反比关系，T1ρ值随着Pfirrmann的升高而减少［37］。但T1ρ值在Pfirrmann I级和Pfirrmann II级之间的差异无统计学意义（P＞0.05）［23］。这与陈江波等［38］在恒河猴上发现的Pfirrmann分级Ⅰ～Ⅳ级之间腰椎间盘髓核T1ρ值及T2mapping值差异均有统计学意义（P＜ 0.05）不同。PfirrmannI级髓核的T1ρ弛豫时间显著高于PfirrmannIII级、IV级和V级［23］， T1ρ弛豫时间对于椎间盘正常衰老产生的PfirrmannI、II级改变的敏感性有助于区分中老年人群的非生理性IVDD。Krug等［39］通过T1ρ成像扫描了37例腰痛患者和9例健康者的椎间盘，较高的椎体骨髓脂肪含量与较低的椎间盘T1ρ均值相关，且腰痛组和健康患者组都能观察到这种相关关系。可能是因为从造血骨髓到脂肪骨髓的转化过程损害了椎间盘细胞的营养供应，加速了椎间盘的退变。治疗方面，有研究使用手术导致IVDD的兔子模型，发现在注射透明质酸水凝胶后8周T1ρ弛豫时间显著增加［40］。一定程度上表明透明质酸水凝胶具有促进组织水合作用以进行结构修复等方面的作用。且在中度退行性阶段（T1ρ值为95 ～ 80 ms）可能是以再生为目标的水凝胶注射的最佳时间［41］。然而，这些研究仍然存在一些局限性，如纳入的研究人群有限、重度退变的椎间盘数量较少、队列缺乏一致性等，尚待进一步的研究。并且T1ρ的临床应用存在扫描时间过长和多个长自旋锁定脉冲所需的高比吸收率的限制［3］。但T1ρ仍然在临床IVDD的定量研究方面具有相当大的潜力。磁共振指纹（MR fingerprinting， MRF）技术可以在一次采集中生成多个MR相关组织特性的图谱，该技术已经证明了在短时间内进行容积多参数成像的高扫描效率，在扫描身体不同部位具有高稳健性，以及在模型和人体验证中的高准确性和可重复性。多参数映射技术（如MR指纹）可以显著节省扫描时间。有研究使用3D-MRF技术同时测量健康受试者和IVDD者的T1、T2和T1ρ值，发现椎间盘的平均T1ρ与年龄的相关性最强，表明在老化过程中，用T1ρ测量得到IVD蛋白聚糖含量的下降相比用T1和T2测量的自由水含量的下降更明显［42］。

IVDD时的T2弛豫时间与T1ρ弛豫时间密切相关。可能意味着T2和T1ρ弛豫时间从根本上相关，这可能是因为它们都与蛋白多糖和含水量有关。

5 MRS

MRS可以利用化学位移和自旋耦合现象对生化环境和代谢产物等进行定量分析，波谱内不同共振峰反映不同代谢物的浓度，通常可以测量包括N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰氨、肌酸、胆碱等，显示内部组织的代谢变化。在IVDD的早期，细胞数量的下降引起髓核细胞外基质合成与分解失衡，导致细胞外基质数量下降［6］。 Toczylowska等［43］的研究也支持IVDD可能是正常椎间盘的合成代谢和分解代谢过程之间的不平衡所致。同一位患者的退变椎间盘与对照椎间盘的MRS测量结果中，变化最大的化合物是缬氨酸、鸟嘌呤∕黄嘌呤、3-羟基丁酸、α-酮异戊酸、甘氨酸、乙酸胍、肌醇、赖氨酸、丙氨酸和戊二酸，在脂质中几乎所有化合物都增加了［43］。其中鸟嘌呤∕黄嘌呤的含量可以间接的反映尿酸的浓度，用来估计氧化应激对椎间盘退变的损伤［44］。饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸的升高可能提示产生了过多的炎症因子，导致椎间盘受损［43］。与对照椎间盘相比，退行性椎间盘的乳酸水平降低至60%，在一定程度上支持了Wang等［45］提出的乳酸依赖性代谢共生的椎间盘代谢模型。Wu等［46］通过利用MRS分析代谢物、 DTI反映结构完整性和水分子代谢等方式，建立了相应的体外代谢组学和体内组学成像模型，发现椎间盘变性后代谢途径变化主要与碳水化合物利用（氨基糖和核苷酸糖代谢、磷酸戊糖途径等）、抗氧化途径（谷胱甘肽代谢、半胱氨酸和蛋氨酸代谢）及结构蛋白合成和降解（Gly-Ser-Thr代谢）有关，且IVDD的前期主要涉及碳水化合物代谢途径，包括磷酸戊糖途径、糖酵解、糖异生等［46］。MRS足够灵敏，可以根据代谢物研究区分对照椎间盘和病变椎间盘，并一定程度上观察到氧化应激和炎症反应对IVDD的影响。

6 总结及展望

综上所述，磁共振的DTI、DKI、T2-mapping、T1ρ及MRS定量技术都可以在一定程度上反映椎间盘退行性变不同方面的病理改变。磁共振定量技术可以在椎间盘的代谢、病理改变及结构认识等方面发挥作用，能够定量的反映椎间盘正常代谢和退变代谢的特点，在进一步认识椎间盘的生理结构方面发挥作用。短期治疗对IVDD疗效在T2加权成像的表现并不明显，因而Pfirrmann分级不再适用，但磁共振定量技术可以显示出椎间盘的微小改变，反映药物的疗效。虽然个体间椎间盘成分的差异使得制定IVDD定量标准较为困难，但相信随着各种定量磁共振技术广泛的应用，可以结合各种磁共振技术进一步提高对IVDD的认识，在IVDD的程度方面具有更加细致的区分，以便更细致的指导临床治疗并准确的把握疗效。作为未来趋势，人工智能和深度学习也有望提高MRI的诊断价值［47］。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突