XPO1抑制剂塞利尼索治疗急性髓系白血病的研究进展*

顾家琦 综述,邓建川 审校

(1.重庆医科大学研究生院,重庆 400010;2.重庆医科大学附属第二医院血液科,重庆 400010)

急性髓性白血病(AML)是成人最常见的白血病,约占所有白血病的80%。该病由染色体异常、基因突变和表观遗传学改变等因素引起,以骨髓原始细胞的克隆性增殖为特征,导致无效的细胞生成和骨髓衰竭。据统计,全球AML的发病率约为每年4.2/100 000,发病率随年龄递增,确诊时的平均年龄约为65岁,老年AML患者通常伴高风险的临床病理特征[1-2]。

数十年来,AML的标准诱导方案基本没有变化,能耐受强化疗患者的标准诱导方案是蒽环类药物+阿糖胞苷,达到完全缓解(CR)后用大剂量阿糖胞苷或造血干细胞移植巩固。近年来的研究在标准诱导方案的基础上加用其他细胞毒性药物并没有对总体结果产生显著改善。AML患者的长期预后并不理想,复发率约为50%,5年总生存率约为30%,大多数AML患者最终还是会复发并死亡,老年AML、继发性AML及具有不良预后的细胞遗传学/分子生物学的患者预后尤其差[3-5]。因此,对AML患者而言,新药的研发刻不容缓。

1 药物介绍

核输出蛋白1(nuclear export protein 1,XPO1),也称染色体维持蛋白1(CRM1),属于核输出受体蛋白-β家族的出核转运受体,是多种癌基因、抑癌基因和蛋白质(如p53、BRCA1、细胞周期蛋白D1、APC、FOXO蛋白、拓扑异构酶Ⅰ/Ⅱ)的输出受体,能协同介导200余种核受体蛋白,通过将导致肿瘤发生的关键物质转运穿过癌细胞核膜而在癌症中发挥重要作用。XPO1是一个潜在的泛癌风险因素,在多种血液系统恶性肿瘤中过度表达,导致多种肿瘤抑制物抗肿瘤功能的失活并与不良预后相关[6]。一项对511例初诊为AML患者XPO1水平进行分析的研究结果显示,较高水平的XPO1与较高的骨髓原始细胞比例、白细胞计数、外周血原始细胞比例和计数显著相关;在具有良好预后细胞遗传学的患者中,XPO1的表达显著低于具有中等预后或不利预后的患者(P=0.029);多变量分析发现,XPO1高表达是总生存期(OS)的一个独立负预测因子,在XPO1高表达的患者中,中位OS仅为37周,而在XPO1低表达的患者中,中位OS为66周(P=0.007);靶向XPO1是恢复抑制AML肿瘤功能的新方法[7]。塞利尼索是一种口服XPO1抑制剂,其可以通过与远离XPO1碱性残基的区域结合来灭活XPO1,在多种血液系统肿瘤中表现出临床活性,能促进AML细胞的细胞周期停滞和凋亡,以及有效降低非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤细胞的生长和生存能力,与其他靶向药物或化疗方案组合能发挥广泛的抗癌效果和可接受的耐受性,是最具意义的靶向XPO1药物之一[8]。本文分析了塞利尼索与AML相关的临床前和临床研究。

2 塞利尼索在AML领域的临床前研究

2.1塞利尼索+维奈克拉 抗凋亡Bcl-2家族蛋白在AML化疗耐药中起关键作用。Bcl-2抑制剂维奈克拉虽然会被Mcl-1部分限制,但仍有明确的抗AML活性。塞利尼索则能降低癌细胞中Mcl-1的水平。因此,LUEDTKE等[9]假设塞利尼索可以通过下调Mcl-1与维奈克拉协同诱导AML细胞凋亡。实验结果显示,塞利尼索和维奈克拉联合使用可协同诱导AML细胞系和原代患者样本的凋亡,并协同抑制原代AML细胞的集落形成能力。塞利尼索可降低细胞凋亡起始后Mcl-1蛋白的表达,故维奈克拉诱导的Bim与Mcl-1的结合在细胞凋亡启动的同时被塞利尼索破坏,塞利尼索提高的Bcl-2与Bim的结合又被维奈克拉拮抗,表明塞利尼索和维奈克拉能相互克服凋亡抗性。有关Mcl-1的敲除和过表达的研究均证实Mcl-1在抗白血病活性中的关键作用。综上所述,塞利尼索单独或与维奈克拉联合治疗可调节在白血病中起关键作用的Mcl-1。

FISCHER等[10]使用AML模型来确定维奈克拉和塞利尼索联合治疗的体外、体内反应。结果显示,维奈克拉和塞利尼索的共处理使多个细胞系的生存能力下降。进一步的体外分析表明,这种增强的细胞死亡效应是甲基纤维素测定中克隆原性丧失(与p53激活和Mcl-1的丧失相一致)导致的细胞凋亡增加的结果,塞利尼索与维奈克拉联合治疗使AML异种移植中的白血病细胞生长减少。组织切片的免疫组织化学分析同样显示白血病细胞的减少是诱导细胞凋亡的结果。在原发AML患者细胞中也验证了这种组合能增强抗肿瘤效果。该研究揭示了塞利尼索和维奈克拉在AML中的协同作用,并为临床试验中采用该方案提供了理论依据。

通过实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白质印迹分析,YU等[11]发现塞利尼索通过抑制XPO1降低了c-Myc、CHK1、WEE1、RAD51和RRM2的mRNA和蛋白水平。通过碱性彗星试验证实了塞利尼索能诱导DNA损伤。此外,该研究证明维奈克拉可能通过抑制DNA损伤修复来增强塞利尼索诱导的DNA损伤。这项研究为维奈克拉和塞利尼索协同抗白血病活性的分子机制提供了新的见解。

JIANG等[12]研究表明,塞利尼索可以通过抑制糖酵解功能和下调DNA复制相关基因,协同增强维奈克拉在AML细胞中的抗白血病活性。针对塞利尼索+维奈克拉的组合,结果显示该组合在体外增强了AML细胞(KG-1A和THP-1)和原代AML样品的凋亡,细胞外酸化率(ECAR)和耗氧率(OCR)结果表明,该组合能显著抑制糖酵解功能。THP-1细胞的RNA测序显示,用该组合治疗后,DNA复制相关基因下调。此实验数据提示塞利尼索+维奈克拉的化疗方案可能是一种可供AML患者选择的更先进的治疗手段。

2.2塞利尼索+AKT抑制剂 LIN等[13]研究发现,塞利尼索能通过上调嘌呤能受体P2RY2激活AML中PI3Kγ依赖的AKT信号,抑制此现象可增强塞利尼索在AML细胞系、患者来源的原代培养物和多种AML小鼠模型中的抗白血病作用。在同基因、MLL-AF9驱动的AML小鼠模型中,塞利尼索和帕他色替(选择性PAN-AKT抑制剂)联用的疗效优于标准化疗和单用塞利尼索治疗。该研究确定了在AML中抑制XPO1进而产生药物诱导的P2RY2-AKT信号的现象。

为了确定单药治疗的敏感性和合理的药物组合的分子背景,EMDAL等[14]在原发性AML患者样本和细胞系中使用磷酸化蛋白质组学分析了塞利尼索的信号反应。该研究发现,联合使用塞利尼索和AKT抑制剂MK-2206可以克服耐药细胞中AKT-FOXO信号通路的失调,从而产生协同的抗增殖作用。该研究还利用高通量空间蛋白质组学分析亚细胞区隔,测量了整体蛋白质组和磷酸化蛋白质组动力学,提供了联合治疗后FOXO核易位的直接证据。

2.3塞利尼索+FLT3抑制剂 FLT3突变的AML的靶向治疗和临床疗效有限,主要原因是FLT3继发突变的产生和下游促生存途径(如MEK/ERK、PI3K-AKT和STAT5)的持续激活。这些激活可能导致肿瘤抑制蛋白的磷酸化,促进其核输出。故联合应用核输出抑制剂和FLT3抑制剂可能会取得更好的疗效。ZHANG等[15]报道了塞利尼索和索拉非尼对FLT3的联合抑制作用。该研究结果显示,塞利尼索对人和小鼠FLT3突变的AML细胞[包括含有内部串联重复和(或)酪氨酸激酶结构域点突变的细胞]有明显的细胞杀伤作用。塞利尼索治疗FLT3突变的AML小鼠时激活了FLT3及其下游MAPK或AKT信号通路。塞利尼索和索拉非尼联合使用时,ERK、KT、NF-κB和FOXO3a的核水平升高并触发了显著的协同促凋亡作用。两者在体外的低剂量联用促进了MOLM13和MOLM14细胞的早期髓系分化,但未观察到明显的细胞杀伤作用。该组合方案在体内和FLT3突变异种移植模型中显示出了明显的抗白血病作用。

BRINTON等[16]采用全基因组混合CRISPR敲除筛选作为大规模鉴定靶点的方法,根据敲除不同的靶点所产生的不同的表型效应,来确定哪些基因的敲除能增强FLT3抑制剂的抗肿瘤效应。结果确定了XPO1基因的敲除与米哚妥林有协同治疗作用,随后,该研究在FLT3-ITD AML细胞系和原代患者样本中将米哚妥林或吉瑞替尼与塞利尼索联用来验证上述遗传发现,最终在一个侵袭性AML小鼠模型中,证明了与上述2种FLT3抑制剂单药相比,联合塞利尼索能明显改善生存指标,提示FLT3抑制剂与塞利尼索联用的治疗方案值得进一步研究并向临床转化。

2.4塞利尼索+去甲基化药物 塞利尼索与经典的诱导治疗相结合,对AML患者具有显著的疗效。LONG等[17]通过CCK-8、流式细胞术、实时逆转录聚合酶链反应(RT-qPCR)、Western blot和RNA-seq来探讨塞利尼索联合阿扎胞苷(AZA)在AML中的抗肿瘤作用。该研究结果表明,在AML原代细胞和细胞株中,塞利尼索联合AZA协同降低了细胞增殖并诱导细胞凋亡。与对照组相比,塞利尼索联合AZA下调了AML中XPO1、eIF4E和c-Myc的表达。另外,敲除c-Myc基因可使2种药物联合抑制AML细胞增殖和促进细胞凋亡的协同作用更加敏感。上述结果为该新型组合在临床AML中的进一步应用提供了临床前证据。

靶向XPO1是一种恢复AML抑癌基因功能的新方法。RANGANATHAN等[18]研究发现,对AML原始细胞先予以地西他滨预处理,再予以塞利尼索序贯治疗,结果可以增强塞利尼索的抗白血病作用。这种作用可能是由表观遗传学被DNA甲基化沉默了的且质-核运输受XPO1调节的抑癌基因(CDKN1A和FOXO3A)亚群的重新表达而介导。与对照组相比,经地西他滨预处理的细胞中CDKN1A和FOXO3A显著上调。在MV4-11异种移植模型中,与单独使用塞利尼索相比,地西他滨预处理后再使用塞利尼索显著提高了存活率。

排除标准：（1）严重心脏、肝脏及肾脏功能不全患者；（2）不能耐受腹腔灌注化疗患者；（3）凝血功能障碍患者；（4）临床病理资料不完整的患者。

2.5塞利尼索的其他研究 拓扑异构酶Ⅱα异常的核输出和胞质定位是导致AML耐药性的机制之一。RANGANATHAN等[19]在建立的细胞和动物模型中对使用拓扑异构酶Ⅱ抑制剂(伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌、依托泊苷)和塞利尼索联用治疗AML的疗效进行评估,该研究结果显示,在一部分表达了胞质拓扑异构酶Ⅱα的AML患者中,塞利尼索的治疗导致了拓扑异构酶Ⅱα蛋白的核滞留,进而使其对伊达比星的敏感性增加。在AML细胞中使用塞利尼索可导致c-Myc依赖性DNA损伤修复基因(RAD51和Chk1)mRNA和蛋白的表达降低、抑制同源重组修复,增加AML细胞对拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的敏感性。在AML细胞系和患者样本中,联合使用塞利尼索和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂可产生治疗协同作用。在使用异种移植的MV4-11 AML小鼠模型中,与单独使用塞利尼索治疗相比,使用塞利尼索和伊达比星治疗显著延长了白血病小鼠的生存期。上述结果显示,使用塞利尼索和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂联合治疗AML值得进一步的临床研究。

HEN-463是一种能特异性靶向NPM1突变AML的倍半萜内酯衍生物,能影响NPM1-MDM2-p53通路从而导致p53的稳定。HAN等[20]将塞利尼索和HEN-463联合,发现该组合可以理想地保持细胞核中p53的稳定,同时显著提高HEN-463的疗效,并且缓解塞利尼索耐药的问题。

白血病起始细胞(LICs)有固有的耐药性和无限制的自我更新能力,这使得众多AML患者仅用常规化疗难以治愈。LICs的生存依赖于XPO1介导的特定蛋白和RNA的及时转运。ETCHIN等[21]推测,靶向抑制XPO1可以根除自我更新的LICs,随后设计的研究使用携带原发性AML患者细胞的免疫抑制小鼠模型,证明了塞利尼索对原发性AML细胞具有很强的活性,同时不会损伤正常干细胞。限制性稀释移植试验表明,这种细胞毒性活性并不局限于快速增殖的大量白血病细胞,而能延伸至LICs。提示了塞利尼索在AML治疗中的临床效用。

EMDAL等[14]在原发性AML患者样本和细胞系中使用磷酸化蛋白质组学分析了塞利尼索的信号反应。功能性亚磷酸酯评分显示,p53功能是对塞利尼索敏感的必要条件,这与塞利尼索和MDM2抑制剂nutlin-3a联用后疗效提高的研究结果一致。

ARROYO-BERDUGO等[22]开发了一种基于荧光的体外共培养系统模型,该模型可用于高通量测量药物对AML细胞和细胞保护性骨髓微环境的伴随效应。该研究发现,塞利尼索能克服骨髓基质介导的柔红霉素耐药性。该研究的体外实验与先前的研究均表明塞利尼索与极光激酶抑制剂阿立塞替联用能绕过由骨髓基质介导的AML细胞保护。该研究为细胞保护性骨髓微环境中AML细胞的改进治疗提供了新的思路。

3 塞利尼索治疗AML的临床试验研究

3.1以塞利尼索+阿糖胞苷+蒽环类药物为基础的治疗方案 一项塞利尼索联合柔红霉素和阿糖胞苷(3+7方案)的单臂Ⅰ期临床试验纳入了21例初诊为低危AML患者。所有患者均接受3+7方案,剂量组1和2在诱导期间的第1、3、8、10、15、17天分别口服60 mg和80 mg 的塞利尼索(每周2次)。对于达到CR和血细胞不完全恢复的完全缓解(CRi)患者接受最多2个周期的巩固治疗(2+5方案,在第1、3、8、10天给予与诱导剂量相同的塞利尼索)。该研究结果显示,所有21例患者均被纳入安全性评估和生存分析,19例可评估缓解状态的患者中有8 例(42%)患者达到CR,2例(11%)患者达到CRi。最常见的3/4级非血液学治疗不良反应(AE)是粒细胞缺乏症(粒缺)伴发热(67%)、腹泻(29%)、低钠血症(29%)和败血症(14%)。中位随访(28.9个月)时,38%的患者存活。中位OS为10.3个月[23]。

为探究在强化化疗中加入塞利尼索是否会改善老年患者的预后。一项开放性随机Ⅱ期研究纳入了102 例65～80岁的AML患者(中位年龄69岁),患者被随机分配到是否口服塞利尼索60 mg、每周2次+标准化疗组(3+7方案),每周期24 d,2组各含51例。该研究结果显示,对照组的CR/CRi率[80%,95%可信区间(95%CI)69%～91%]显著高于试验组(59%,95%CI45%～72%),差异有统计学意义(P=0.018)。在18个月时,对照组的无事件生存率为45%,研究组为26%(Cox-P=0.012),总生存率分别为58%和33%(P=0.009)。AML和感染性并发症是研究组死亡率增加的原因。在不考虑治疗因素的情况下,2个周期后的微小残留病灶(MRD)状态可能与生存率相关。本研究的结论是在标准化疗中加入塞利尼索对老年AML患者的治疗结果有负面影响[24]。

42例复发/难治AML(R/R AML)患者参与了一项多中心、非随机Ⅱ期试验,所有患者接受伊达比星+阿糖胞苷的标准化疗(3+7方案),第1组27例患者接受塞利尼索40 mg/m2、每周2次、持续4周;第2组15例患者在4周的周期中接受塞利尼索60 mg、每周2次、持续3周。结果有20 例患者达到CR/CRi,客观缓解率(ORR)为47.6%(第1组55.6%、第2组33.3%),达到CR/CRi的中位时间为34 d(26～85 d)。在这项研究中,42例患者中有15例(35.7%)进行了异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。此外,2例先前移植的患者接受了供体淋巴细胞输注作为巩固治疗。在15例移植患者中,有6例在中位时间106 d(11～191 d)后的随访中死亡(2例死于疾病进展,2例死于移植物抗宿主病,1例死于多器官衰竭,1例死于allo-HSCT后相关性肺炎)。该研究的中位OS为(8±2)个月。在所有42 例患者中,主要的AE集中在胃肠道和血液系统,减少塞利尼索剂量能改善所有级别的呕吐、3/4级腹泻和粒缺伴发热的发生率。4例患者在第1个4周诱导周期结束前死亡(9.5%,3例与治疗无关)。在随访期间,另有21例患者主要死于基础疾病。该研究提示,塞利尼索+阿糖胞苷+伊达比星在R/R AML患者中有不错的缓解率,但该研究有样本量小、随访时间短等局限性,需要进行Ⅲ期临床研究进一步验证,该研究的推荐剂量为在4周的周期中予以塞利尼索60 mg,每周2次,持续3周[25]。

在20例新诊断或R/R AML患者中进行了一项Ⅰ期剂量递增试验,治疗方案采用塞利尼索联合根据年龄调整的大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌。3例(15%)患者接受了初始剂量为60 mg的塞利尼索,17例(85%)接受了80 mg塞利尼索。试验中未观察到剂量限制性毒性。常见的AE包括粒缺伴发热(70%)、腹泻(40%)、厌食(30%)、电解质紊乱(30%)、菌血症(25%)、心脏毒性(25%)、疲劳(25%)和恶心/呕吐(25%)。6例患者(30%)出现了严重AE,其中1例致命。10例(50%)患者获得CR,3例(15%)患者获得CRi,1例(5%)患者获得部分缓解(PR),6例(30%)患者出现疾病进展,ORR为70%。14例应答者中有8例(57%)进行了allo-HSCT。在诱导后无反应或快速复发的患者中持续可检测到WT1。该试验结论是塞利尼索+大剂量阿糖胞苷+米托蒽醌的方案在塞利尼索剂量为80 mg/d、每周2次时是可行并可耐受的,故该研究推荐的Ⅱ期剂量为80 mg[26]。

一项对23例年龄低于60岁的R/R AML患者予以塞利尼索与米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷治疗的Ⅰ期剂量递增研究中,因2例患者在塞利尼索40 mg/m2时出现剂量限制性低钠血症,故最大耐受剂量(MTD)为30 mg/m2。最常见的大于或等于3级治疗相关的AE为粒缺伴发热、导管相关感染、腹泻、低钠血症和败血症。应答率为43%,其中6例(26%)患者达到CR,2例(9%)患者达到CRi,2例(9%)患者处于形态学无白血病状态。10例应答者中有7例进行了allo-HSCT[27]。

3.2以塞利尼索+嘌呤核苷类似物+阿糖胞苷为基础的治疗方案 在塞利尼索联合克拉屈滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子(G-CSF),即CLAG治疗40例R/R AML患者的Ⅰ/Ⅱ期研究中,18例(45%)达到CR/CRi,中位缓解持续时间为9.1个月。中位无事件生存期(EFS)和OS分别为6.1个月(95%CI4.5～7.8个月)和7.8个月(95%CI5.7～14.1个月),15例(37.5%)患者在最后一次随访时存活。中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为28 d(24～58 d)和38 d(29～61 d)。40例患者中有24例(60.0%)在研究治疗后进行allo-HSCT。30、60 d死亡率分别为2.5%(n=1)和7.5%(n=3)。胃肠道AE是可控的,3例(7.5%)患者出现3级恶心和2级腹泻。常见的AE为1～2级恶心(23例患者,57.5%)、呕吐(23例患者,57.5%)和腹泻(16例患者,40%)。3例患者因治疗中出现AE而退出。3级胰腺炎、4级结肠炎可能与药物有关,而4级败血症认为与药物无关[28]。

ALEXANDER等[29]对儿童R/R AML或骨髓增生异常综合征患者予以塞利尼索联合氟达拉滨和阿糖胞苷治疗。试验中共有17例可评估AE的患者,其中3例患者接受了塞利尼索30 mg/m2的治疗,3例接受了40 mg/m2,6例接受了55 mg/m2,5例接受了70 mg/m2。最常见的3级非血液学AE是无症状低钠血症。2例接受70 mg/m2治疗的患者发生了可逆的小脑毒性,由此确定了剂量限制性毒性。16例患者中的15例显示XPO1 mRNA至少增加2倍,表明XPO1受到抑制。在重度预处理、复发和难治性患者组中,15例可评估患者中有7例(47%)达到CR/CRi。该研究的结论是在儿童R/R AML患者塞利尼索+氟达拉滨+阿糖胞苷联用时,塞利尼索剂量达到55 mg/m2时是可以耐受的,接受塞利尼索≥40 mg/m2的所有患者的XPO1均被抑制,该治疗方案的反应率尚可。

一项Ⅰ期剂量递增试验评估了塞利尼索与氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星和G-CSF(FLAG-Ida)联合治疗年轻R/R AML患者的安全性和有效性。研究纳入了14例患者,塞利尼索的剂量为每周60、80 mg和100 mg。研究未报道剂量限制性毒性。78.6%的患者发生了大于或等于3级的非血液学AE。2例患者因过早死亡而无法评估MTD,总体而言,14例患者中有3例(21.4%)出现致命性AE。12例有反应且MTD可评估的患者中有4例(33.3%)达到CR、1例(8.3%)达到CRi,4例(33%)患者随后接受了allo-HSCT。中位OS和EFS分别为6.0个月(0.9～19.3个月)和1.1个月(0.7～19.3个月)。每周口服100 mg塞利尼索的患者,CR/CRi率为66.7%,OS为13.6个月(1.6～19.3个月),EFS为10.6个月(0.9～19.3个月)。末次随访时有3例患者存活。该研究提示,塞利尼索100 mg/周与FLAG-Ida联合治疗R/R AML有可接受的耐受性和疗效,并确定了此剂量为该方案在未来临床试验中推荐的Ⅱ期剂量[30]。

3.3塞利尼索+地西他滨 为评估塞利尼索与去甲基化药物地西他滨20 mg/m2联合治疗成人R/R AML和初诊老年(年龄≥60岁)AML患者的安全性和有效性,BHATNAGAR等[31]进行了一项Ⅰ期剂量递增研究。该试验没有规定出剂量限制性毒性。该试验提示塞利尼索推荐的Ⅱ期剂量为60 mg(约35 mg/m2)、每周2次。试验中大于或等于3级AE包括无症状低钠血症(68%)、粒缺伴发热(44%)、败血症(44%)、低磷血症(36%),以及肺部感染(28%)。在纳入研究的25例患者中,3例(12%)患者达到CR,1例(4%)患者达到CRi,共有10例(40%)患者达ORR。在服用地西他滨后予以塞利尼索60 mg、每周2次、持续2周能改善该方案的耐受性并在低危AML患者中初步证实了有效性。

3.4塞利尼索+索拉非尼 有学者在携带FLT3突变的R/R AML患者中进行了一项ⅠB/Ⅱ期临床试验来进一步研究塞利尼索联合索拉非尼的疗效。该试验纳入了14例患者,4例(29%)获得了CR伴血小板计数不完全恢复(CRp)或CRi,2例(14%)患者原始细胞降低超过50%。11例先前接受过FLT3抑制剂的患者中有6例(55%)获得了缓解,这6例患者包括:(1)2例先前接受过索拉非尼治疗的FLT3-ITD突变的患者,本次获得了分子学CR的CRp;(2)1例先前接受过奎扎替尼、伊达比星、阿糖胞苷和crenolanib治疗的FLT3-ITD和FLT3-D835双突变的患者,本次获得了上述双突变分子学CR的CRi;(3)1例先前接受过crenolanib、索拉非尼和allo-HSCT的患者,本次获得了CRi;(4)2例先前接受过索拉非尼治疗的FLT3-ITD和FLT3-D835双突变的患者,本次实现了PR且原始细胞降低超过50%[32]。

3.5塞利尼索单药治疗R/R AML 有学者为验证塞利尼索在晚期血液系统恶性肿瘤患者中的安全性和有效性,进行了一项Ⅰ期剂量递增研究。该研究纳入了95例R/R AML患者,研究对象在21 d或28 d的周期内接受4、8剂或10剂塞利尼索。报告最多的AE为1、2级全身性和胃肠道反应,这些AE一般可通过支持治疗得到控制。唯一发生率超过5%的非血液学3/4级AE是疲劳(14%)。该试验没有报告剂量限制性毒性或累积毒性的证据。在综合安全性和有效性的数据方面,研究建议的2期剂量为60 mg(35 mg/m2)、每周2次、持续4周。总体而言,81 d可评估患者中有14%达到客观缓解,31%显示骨髓原始细胞较基线减少大于或等于50%。与无反应者相比,获得客观缓解的患者的中位无进展生存时间(PFS)[5.1 个月vs.1.3个月,风险比(HR)=3.1,P=0.008]和OS(9.7个月vs.2.7个月,HR=3.1,P=0.01)有显著改善。这些发现表明,塞利尼索作为R/R AML患者的单药疗法是安全的[33]。

一项研究纳入了10例R/R AML或髓系肉瘤患者接受了无化疗或低剂量化疗方案联合塞利尼索。所有患者均可评估疗效,其中4例(40.0%)患者达到CR,2例(20.0%)患者达到CRi,总CR/CRi为60.0%。包括PR患者的ORR为80.0%。5例(50.0%)患者在接受含塞利尼索的方案治疗后接受了allo-HSCT。随访结束时,7例(70.0%)患者存活,3例患者死于移植相关并发症或疾病进展。最多报告的非血液学AE为1级和2级无症状低钠血症[34]。

25例18岁或以上的高风险骨髓增生异常综合征或少原始细胞AML(定义为原始细胞为≥20%～30%)的患者参加了一项单中心、单臂的Ⅱ期试验,去甲基化药物均对这些患者难治。纳入的患者接受为期3周的塞利尼索(60 mg、每周2次、持续2周,随后停药1周)的治疗,患者的中位随访时间为8.5个月。在23例可评估的患者中,6例(26%)患者获得骨髓CR,另外12例(52%)患者达到疾病稳定(SD)。最常见的3级或4级AE是血小板减少(32%)和低钠血症(20%)。没有出现与药物相关的严重AE,也没有与治疗相关的死亡发生[35]。

一项Ⅱ期随机对照试验评估了塞利尼索60 mg、每周2次(n=118)与医生选择(PC组)治疗(n=57)在年龄大于或等于60岁的R/R AML患者中的疗效。塞利尼索组与PC组的中位OS无显著差异(3.2个月vs.5.6个月,HR=1.18,P=0.422)。塞利尼索组和PC组的CR率分别为5.1%和0(P=0.099),CR/CRi率分别为11.9%和3.5%(P=0.084)。虽然仅有少数患者获得了CR/CRi,但塞利尼索组比PC组更容易获得CR/CRi。塞利尼索组比PC组有更高的疾病控制率(DCRs,即4周内出现CR、CRi、CRp、形态学无白血病状态、PR或SD的患者比例),但差异无统计学意义(50.8%vs.40.4%,P=0.384)。经塞利尼索治疗的患者AE发生率增加。最常见的大于或等于3级AE是血小板减少、粒缺伴发热、贫血、低钠血症。尽管基线特征平衡良好,但在塞利尼索组患者中,TP53突变、既往骨髓增生异常综合征的发生率较高,中性粒细胞计数较低,故需要在更仔细分层的R/R AML患者中进一步研究塞利尼索的应用[36]。

3.6塞利尼索作为移植后的维持用药 探索塞利尼索作为allo-HSCT后维持用药的安全性和疗效的Ⅰ期临床试验纳入了12例AML/骨髓增生异常综合征患者(1例低危、7例中危、4例高危)。研究对象在allo-HSCT后的60～100 d时开始每周口服60/80 mg的塞利尼索。4例患者因AE而停用,与塞利尼索相关的最常见的AE是恶心(91.7%)、厌食(66.7%)、疲劳(66.7%)、呕吐(25.0%)和腹泻(18.0%),除1例患者出现3级恶心外,上述AE均为1级,评估后认为与塞利尼索相关的AE是可控的。所有患者中有6例复发,其中5例死于进展性疾病。该研究的PFS为775 d,OS为872 d。1年PFS为66%,2年PFS为50%。7例患者出现了急性移植物抗宿主病(aGVHD),均低于3级。该研究提示中高危AML和骨髓增生异常综合征患者在allo-HSCT后以塞利尼索进行维持治疗安全可行,确定的MTD值为每周60 mg。塞利尼索维持治疗方案值得进一步研究,以更准确地评估预防或延迟复发的疗效[37]。

4 小结与展望

XPO-1作为新的肿瘤治疗靶点,其独特的作用机制具有广阔的应用前景。XPO-1选择性抑制剂塞利尼索已被证实对AML、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液系统肿瘤有一定的治疗效果。然而塞利尼索在临床应用中还存在一定的问题,尤其是其单药治疗的疗效有限。值得进一步研究如何将塞利尼索与其他药物联合使用以提高其有效性。第二代XPO1抑制剂KPT-8602也在被研究中,与塞利尼索相比,KPT-8602通过血脑屏障的能力显著降低,从而减少了中枢神经系统相关的厌食和体重下降的AE,并在AML患者衍生的异种移植物模型中对白血病原始细胞和LICs中显示出更强的抗白血病能力,其消灭驱动疾病复发的LICs的同时保留正常的造血干细胞和祖细胞。这些发现支持了KPT-8602可在复发和难治性AML患者中开展进一步临床试验[38]。