基于多参数MRI影像组学术前预测脑膜瘤Ki67表达的研究

温艳鲁,莫展豪,程斯文,隋 赫,李 涛,吴 帅,范晓飞,吕忠文*

(吉林大学中日联谊医院 1.放射线科;2.超声科;3.麻醉科,吉林 长春130033)

脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤之一,发病率占原发性中枢神经系统肿瘤的37.6%[1]。即便是良性脑膜瘤,术后仍有7%～20%的复发率[2],因此在术前预测脑膜瘤的复发和侵袭性是十分必要的。Ki67是一种免疫组化标记物,其应用广泛且操作技术简单[3-4]。已有大量研究证明Ki67是脑膜瘤预后的独立预测因子[5-7],较高的Ki67指数与脑膜瘤患者术后复发风险增加相关[8-10]。磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)因其无创性且无辐射成为脑膜瘤检查的主要方式,且影像组学有识别传统影像学无法发现的肿瘤特征的潜力[11]。本实验旨在研究基于脑膜瘤及向脑膜瘤周围扩大3 mm、5 mm范围的影像组学模型是否可以预测脑膜瘤的Ki67表达状态,报道如下。

1 对象与方法

1.1 患者资料

回顾性收集吉林大学中日联谊医院自2013年3月至2021年11月经术后病理证实为脑膜瘤的患者共561例,纳入标准如下:(1)经术后病理证实为脑膜瘤;(2)病理免疫组化明确肿瘤Ki67阳性;(3)患者术前有完整的MRI平扫及增强图像(图像质量佳,可满足后续处理、分析);(4)行MRI检查前未行任何治疗。排除标准:(1)患者MRI图像伪影重、质量差;(2)肿瘤直径<5 mm;(3)肿瘤成分均为囊性,无强化实质成分;(4)行MRI检查前已接受治疗的患者,最终符合纳入排除标准的有305名患者,其中男性80例,女性225例,年龄22～79(54.97±10.98)岁。

恰当的Ki67临界值对于预测脑膜瘤患者的临床结果很重要,Ki67指数大于4%的患者有较高的复发风险,被强烈建议进行密切随访[8],因此本研究选择以4%为阈值分为高表达组(≥4%)和低表达组(<4%),Ki67高表达组有229名,Ki67低表达组有76名。

1.2 MRI图像采集

纳入研究的患者均在术前完成相关MRI检查。MRI所采用的扫描参数如下,轴位T1WI(TR1800ms,TE9ms)、T2WI(TR5200ms,TE117ms)、T2 FLAIR(TR8000ms,TE84ms)、T1增强(T1C)(TR250ms,TE2.46ms),层厚5.0 mm,层间距1.0 mm,层数20,FOV230×230。所有增强扫描图像都是在注射Gd-DTPA对比剂后获得的。

1.3 图像预处理与病灶标注

每个患者图像均由一名放射科初级医生(3年影像诊断经验)使用ITK-SNAP软件(version3.4.0)完成病灶区域的勾画,并由一名高级放射科医师(15年影像诊断经验)进行复核。因为在所有的MRI中,增强图像能够清晰地描述肿瘤边界,因此本研究手动在各个MRI序列上对肿瘤病灶强化区进行逐层勾画,最终获得感兴趣区即EnHROI,再在uAI Research Portal影像组学平台上进行EnHROI向周围膨胀3 mm得到EnH3mmROI,向周围膨胀5 mm得到EnH5mmROI,如图1所示。

图1 脑膜瘤感兴趣区勾画示意图

T1C(A～D)及T2 Flair(E～H)序列图,图中A、E为原始图像;图中B、F粉色及蓝色区域是脑膜瘤强化区ROI即EnHROI;图中C、G红色区域是在脑膜瘤强化区基础上向周围膨胀3 mm所得到的EnH3mmROI;图中D、H绿色区域是在脑膜瘤强化区基础上向周围膨胀5 mm所得到的EnH5mmROI

1.4 特征提取

由两名初级放射科医生(3年影像诊断经验)在本院PACS系统中进行影像学特征评估,并最后由一名高级放射科医生(15年影像诊断经验)进行复核,包括肿瘤最大直径、形状、强化特点、边界、瘤周水肿、有无脑膜尾征。利用uAI Reserch Portal平台进行影像组学特征提取。为了使影像组学特征提取标准化,对图像进行了灰度归一化预处理,之后再进行影像组学特征提取。影像组学特征包括形状特征(反映区域形状和大小的三维特征)、纹理特征(反映像素及其周围空间邻域的灰度分布的特征)及灰度统计量特征(定量地描述图像中体素强度的分布),在原始图像中提取上述3类特征,同时对图像进行多种滤波处理,提取纹理特征及灰度统计量特征。共提取2083个特征。

1.5 特征选择与模型构建

本研究采用五折交叉验证的方法分析。特征选择前使用z分数归一化将特征统一为相同的量纲,随后首先使用单变量方法中的相关系数法选择出P<0.05的特征,随后进一步使用多变量中的最小绝对收缩和选择算子(LASSO)(见图2)选择最优特征子集,分别使用每折的训练集进行特征选择,最终使用投票选择出现频次≥4次的特征用于构建模型,如图3所示。最终应用五折交叉验证分别基于EnHROI、EnH3mmROI、EnH5mmROI 构建二次判别分析(Quadratic Discriminant Analysis,QDA)和逻辑回归方法(Logistic Regression,LR)预测模型,将筛选后表达比较稳定的特征用来构建在每个预测任务中的预测模型。

图2 LASSO算法在各组学特征系数分布图(第5折)

图3 经投票筛选最优影像组学特征分布图

1.6 影像学特征评估及统计学方法

对所采集的影像学特征,使用SPSS 27.0软件对计量资料采用两独立样本t检验,组间定性资料应用χ2检验进行统计学分析,P<0.05为差异有统计学意义。以受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线评价各模型预测脑膜瘤Ki67表达的效能,计算相应的曲线下面积(area under the curve,AUC),使用敏感性、特异性、准确率进行模型评价。

2 结果

2.1 数据分布

Ki67高表达组与低表达组患者的性别、年龄、肿瘤形状、边界及脑膜尾征差异无统计学意义(P>0.05),但高表达组的肿瘤最大直径、强化方式及瘤周水肿均高于低表达组(P<0.05),见表1。

表1 Ki67高、低表达脑膜瘤患者的一般资料比较

2.2 影像组学特征

基于T1WI、T2WI、T2-FLAIR及T1C图像分别提取2083个特征,经过相关系数法及LASSO方法五折交叉验证并投票筛选后,得到对于EnH、EnH3mm、EnH5mm模型预测Ki67表达状态的最优影像组学特征分别有8、7、9个,所筛选出的影像组学特征的占比如表2所示,可见灰度区域矩阵(gray-level size zone matrix,GLSZM)特征表达最为稳定。

表2 经过相关系数法及LASSO方法五折交叉验证并投票选取后影像组学特征占比

2.3 影像组学模型预测效能评估

本研究采用二次判别分析与逻辑回归方法建立影像组学模型,其中二次判别分析机器学习方法的预测效能更好,其EnH、EnH3mm、EnH5mm模型在训练集和测试集的AUC分别为0.806、0.841、0.773及0.776、0.818、0.757,见表3。从图4可以看出两种机器学习方法的AUC值在各个模型中均>0.75,在测试集中二次判别分析机器学习方法表现更佳。

表3 Ki67模型预测效能

图4 两种机器学习方法测试集预测效能的ROC曲线对比图

3 讨论

脑膜瘤作为最为常见的颅内原发肿瘤之一,发病率在逐年上升,虽然大部分肿瘤可以通过手术切除,但术后依旧存在肿瘤复发的风险。Ki67是应用最为广泛的检测细胞增殖的免疫标志物,易于获取,同时MRI影像组学作为一种新兴的潜在成像标志物,可以及时和非侵入性的评估肿瘤的生物学行为,所以本研究旨在通过建立MRI影像组学模型来预测脑膜瘤的Ki67表达水平,从而指导临床选择更佳的治疗方案。

本研究利用脑膜瘤患者术前的T1WI、T2WI、T2-FLAIR及T1C图像进行影像组学特征的提取及筛选,并分别构建了EnH、EnH3mm、EnH5mm模型来预测Ki67表达水平。研究中发现与Ki67低表达的脑膜瘤相比,Ki67高表达的脑膜瘤肿瘤直径更大、强化更不均匀,更容易出现瘤周水肿,因为Ki67越高脑膜瘤增殖活性越高,肿瘤细胞对大脑皮层渗透和侵犯能力更强,瘤周水肿表现更明显,同样也有学者证明脑膜瘤周围水肿与肿瘤大小呈正相关[12],本研究结果与其一致。在所建立的模型中,基于EnH3mmROI模型的预测效能最佳,AUC值为0.818,是由于基于肿瘤强化区向周围扩大范围后的模型包括了肿瘤周围的水肿带,从而包含了更多有效的组学信息,同样也发现EnH5mm模型预测效能低于EnH3mm模型,这是由于向肿瘤周围扩大5mm的范围会误将邻近颅骨、中线对侧正常脑实质,甚至头皮软组织涵盖在内,从而导致模型的预测效能降低。既往研究所选取的感兴趣区大多局限于肿瘤本身或者仅研究瘤周水肿与Ki67表达水平的相关性,本研究不仅包括肿瘤自身,还建立了向脑膜瘤周围分别扩大3 mm、5 mm范围的影像组学模型,同时包括了瘤内和瘤周的信息,所提取的影像特征更加丰富,预测效果更加可靠。图像纹理特征分析可以将肉眼无法区分的图像的细小差别量化,从而区分肿瘤的异质性。本研究基于EnHROI、EnH3mmROI及EnH5mmROI分别筛选出 8、7、9个最优影像组学特征,其中GLSZM特征表现最佳,它主要通过统计所有相邻灰度值相同的像素的个数而成,与肿瘤内的坏死区的存在相关,增殖活性高的肿瘤更容易发生坏死,病变的异质性更高,而Ki67能反应细胞的增殖状态,本研究与其完全一致,因此本研究所提取的影像组学特征可以预测脑膜瘤Ki67表达[13]。许多研究证实基于多序列MRI影像组学的模型表现优于单一扫描序列[14-15]。本研究选择常规轴位T1WI、T2WI、T2-FLAIR、T1C图像提取影像组学特征,同样的OMADITYA等[16]分析基于7个MRI序列,包括T1WI、T2WI、T2-FLAIR、T1C、DWI(包括b=0及b=1000)及ADC图像影像组学模型预测WHOⅠ级脑膜瘤Ki67的表达,使用支持向量机(SVM)建立影像组学预测模型,其模型验证集的AUC为0.83,优于本研究的模型,可能是DWI序列中提取的影像组学特征包含更多信息,后续本研究有望增加更多结构功能序列,完善脑膜瘤相关免疫组化预测效能。在本研究中还采用了两种机器学习方式对模型进行训练,两种机器学习方法测试集的AUC值均在0.75以上,表明本研究所提取的特征具有较高的稳定性,并且不同的分类器表现出不同的预测性能,这意味着分类器模型类型的选择对结果会有影响,在本研究中二次判别分析机器学习方法的预测效能更佳。本研究实验证明了基于脑膜瘤患者术前的MRI图像预测肿瘤Ki67表达水平的可行性,可以在任何侵入性检查之前提供肿瘤增殖活性和相关生物学行为的信息。

本研究的局限性:①病例来源较为单一,未来可以采取多中心的或者外部的数据来进一步验证本实验的结果;②实验中采用手动勾画感兴趣区的方式,具有一定的主观性,未来有望采取自动分割模型减少主观误差;③实验中所纳入MR序列有限,之后可以考虑纳入更多的MR序列提高实验全面性。

综上所述,基于常规MRI序列影像组学模型可以准确、有效预测脑膜瘤Ki67表达状态,且向肿瘤周围扩大3 mm预测模型效能最佳,可以作为预测脑膜瘤患者Ki67表达的潜在成像标志物,有助于实现精准的个体化治疗。