罗沙司他结合琥珀酸亚铁在血液透析并肾性贫血患者中的疗效及对其SF水平的改善

苗书航,高建民,朱 强,解加泳,曹跃春

(兴化市人民医院肾内科,江苏 兴化 225700)

近年,慢性肾脏病及其引发的终末期肾脏病发病率剧增,已成为国内继心脑血管疾病、恶性肿瘤和糖尿病之后的又一类重要慢性疾病[1]。临床常给予终末期肾脏病患者血液透析治疗,但长期实施血液透析治疗较易引发或加重肾性贫血等并发症,有研究指出慢性肾脏病腹膜透析患者贫血发生率为53.5%、血液透析患者贫血发生率为61.2%[2]。血液透析并肾性贫血患者若无法得到及时有效的治疗,较易引发心血管疾病,并会致使其认知与大脑等功能下降,进而严重影响患者生活质量与机体活动能力[3]。目前,临床对于血液透析并肾性贫血患者多给予重组人促红素(rhEPO)联合琥珀酸亚铁治疗;此种治疗方案虽能取得相应的疗效,但由于rhEPO易使患者血压升高,增加脑血管疾病发生风险;且铁剂较易引发和加重CKD患者的微炎性反应状态,进而影响治疗效果[4]。因此,临床需探寻更有效与安全的治疗方案,以进一步提升治疗效果。罗沙司他属于全新型的低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂,其能有效激活低氧诱导因子(HIF)通路,促进红细胞生成。有研究报道指出,罗沙司他能有效改善与维持血红蛋白(Hb)达靶目标水平,加快Hb升高速度,并能下调铁调素水平,具有良好的铁代谢改善效果,且其安全性较好[5]。但目前关于罗沙司他联合琥珀酸亚铁治疗慢性肾脏病伴肾性贫血的报道还相对较少,本研究探讨血液透析并肾性贫血患者中选用罗沙司他联合琥珀酸亚铁方案对患者贫血指标、铁代谢以及炎性因子水平等的改善价值。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2020年7月～2022年7月兴化市人民医院接受血液透析治疗的慢性肾脏病合并肾性贫血的患者98例作为研究对象,随机分为观察组和对照组各49例。对照组男25例,女24例;年龄20～58岁,平均(45.68±4.28)岁;血液透析类型:血透23例,腹透26例;慢性肾脏病病程1～7年,平均(4.51±0.75)年;血液透析龄4～42个月,平均(20.15±1.66)个月;疾病类型:高血压性肾病12例,糖尿病肾病15例,慢性肾小球肾炎19例,其他3例;体重40～80 kg,平均(52.23±5.17)kg。观察组男24例,女25例;年龄21～59岁,平均(45.63±4.24)岁;血液透析类型:血透24例,腹透25例;慢性肾脏病病程1～6年,平均(4.24±0.36)年;血液透析龄5～41个月,平均(20.33±1.23)个月;疾病类型:高血压性肾病11例,糖尿病肾病14例,慢性肾小球肾炎21例,其他3例;体重41～78 kg,平均(52.75±5.52)kg。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经本医院伦理委员会审核并获得批准,患者及其家属均已签署知情同意书。

1.2纳入及排除标准:纳入标准:①符合慢性肾脏病临床诊断标准[6];②规律行血液透析或腹膜透析时间超过3个月者;③Hb<12 g/dl;④符合肾性贫血临床诊断标准[7];⑤既往未接受过抗贫血治疗者;⑥未合并有恶性肿瘤疾病者;⑦非过敏体质,对本研究所用药物无过敏者。排除标准:①存在重要脏器(心、肝等)严重功能不全者;②存在神经系统疾病、认知障碍、精神性疾病,治疗依从性差者;③治疗期间出现其他严重不良反应者;④急性肾衰竭或因其他肾病行临时血液透析者;⑤地中海贫血、肿瘤相关贫血等其他因素引起的贫血者;⑥妊娠期和哺乳期女性;⑦急慢性活动性出血者;⑧严重营养不良者。

1.3方法:两组均接受定期血液透析治疗,血液透析后给予对照组患者重组人促红素+琥珀酸亚铁治疗,药物使用方法如下:以重组人促红素静脉注射,剂量为每周100～150 IU/kg,分3次使用,之后根据患者实际贫血情况适当调整使用剂量,直至贫血指标正常;同时口服琥珀酸亚铁片,剂量为0.2 g/次,3次/d。给予观察组患者琥珀酸亚铁+罗沙司他治疗,琥珀酸亚铁的使用方法同对照组;罗沙司他使用方法如下:口服,药物剂量根据患者体重而定,体重为45～60 kg者,其药物剂量为100 mg/次;体重>60 kg者,其药物剂量为120 mg/次,3次/w;之后根据患者实际贫血情况适当调整使用剂量,直至贫血指标正常。两组患者均按照上述方法连续使用相应药物进行3个月治疗,然后行相关疗效评估。

1.4观察指标:①贫血指标:分别于治疗前、后采集患者晨时空腹状态下的静脉血3 ml进行抗凝处理,之后用全自动血细胞分析仪(生产厂家:日本西森美康,型号:Sysmex-500i)检验红细胞计数(RBC)、Hb及血细胞比容(Hct)。②血清铁蛋白(SF)与CRP水平:分别于治疗前、后采集患者晨时空腹状态下的静脉血3 ml,以3 000 r/min离心处理10 min后取上层血清,采用Beckman Cx1800全自动免疫化学发光仪检测SF;采用贝克曼IMMAGE 800特定蛋白分析系统、以酶动力法检测C反应蛋白(CRP),有关试剂盒均购自美国罗氏公司。③治疗效果与不良反应:显效:贫血症状好转;有效:贫血症状有所改善; 无效:贫血症状无变化或加重;总有效率=(显效例数+有效率例数)/总例数×100%。观察记录两组患者上呼吸道感染、心血管事件、胃肠道反应、血栓形成等不良反应发生情况。

1.5统计学方法:采用SPSS22.0软件进行t检验及χ2检验。

2 结果

2.1两组治疗前后贫血指标比较:治疗前,两组患者贫血指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者RBC、Hb及Hct水平均明显高于治疗前,且观察组均明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后贫血指标比较

2.2两组治疗前、后SF与CRP水平比较:治疗前,两组患者SF与CRP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组SF水平高于治疗前,且观察组高于对照组;两组CRP低于治疗前,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后SF与CRP水平比较

2.3两组治疗效果与不良反应情况比较:观察组患者治疗总有效率(95.91%)高于对照组(81.63%),不良反应总发生率(4.08%)低于对照组(20.40%),差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗效果与不良反应情况比较[n(%),n=49]

3 讨论

肾性贫血是慢性肾脏病患者较常出现的并发症之一,其常出现于维持性血液透析肾脏病患者中[8]。肾性贫血发病机制较为复杂,其中最重要的病因即内源性促红细胞生成素(EPO)不足以及铁缺乏;有研究指出,维持性血液透析患者超过90%以上的患者均存在肾性贫血现象[9]。肾性贫血不仅会严重影响患者生活质量,其病情严重时还会致使慢性肾脏病病情加重,进而引发肾衰竭,致使患者临床病死率上升。目前,临床多给予血液透析并肾性贫血患者琥珀酸亚铁、重组人促红素等药物治疗。而使用以上药物虽可获得良好的治疗效果,但患者仍会出现促红细胞生成素抵抗、铁过载等众多不良反应,对治疗效果与预后造成不良影响[10]。

罗沙司他是新型低氧型诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂,有研究指出其能促进铁吸收和利用,改善肾性贫血患者的贫血效果[11]。本研究结果说明罗沙司他联合琥珀酸亚铁能有效促进血液透析并肾性贫血患者对铁的吸收,降低患者的微炎性因子,缓解其贫血症状,疗效显著,且安全性佳,与此研究结果相近[12]。RBC、Hb、Hct水平均能有效反映患者贫血严重程度,其中细胞比容水平能反应患者血容量改变情况。SF是反映机体铁代谢的重要指标,能有效反映缺铁性红细胞生成情况[13]。肾性贫血患者因营养不良、铁剂丢失等因素,会导致其铁代谢出现异常,其SF水平则会异常降低,琥珀酸亚铁可有效补充机体所缺的铁元素;罗沙司他进入体内后能促使脯氨酰羟化酶(PH)活性下降,进而确保HIF浓度保持在稳定状态,从而能有效缓解其贫血状况。低氧诱导因子是调控促红细胞生成素基因表达的转录因子,其能提升铁利用和代谢相关基因表达[14]。HIF-PH属于调控低氧诱导因子降解的限速酶,罗沙司他属于HIF-PH抑制剂,其能模拟低氧状态有效调控促红细胞生成素基因的转录因子,抑制脯氨酰羟化酶及降解限速酶,有效提升生理浓度范围内内源性促红细胞生成素的生成率,降低低氧诱导因子的降解速率,稳定低氧诱导因子而促进促红细胞生成素基因的转录,提升促红细胞生成素基因表达,增大促红细胞生成素含量,进而提高转铁蛋白(TRF)活性,增强肠道对铁的转运与吸收能力,从而能稳定SF,最终实现改善铁代谢的效果。同时,其还能有效改善炎性反应对红细胞生成的抑制,促使造血干细胞分化,从而确保RBC、Hb、Hct水平的稳定。将其与琥珀酸亚铁联合使用,能有效改善机体铁吸收障碍状况,缓解贫血症状。据相关研究指出,肾性贫血与炎性因子水平存在紧密关联,炎性反应会抑制机体对铁的利用,从而使贫血症状加重[15]。CPR属于非特异炎性标志物,炎性物质会致使血管内出现炎性反应,即微炎性反应状态,进而加重肾性贫血症状。低氧诱导因子属于诱导低氧基因,其能参与调节细胞氧内环境的修复,抑制炎性细胞增殖与分化。而罗沙司他则具有稳定机体内源性低氧诱导因子的作用,因此能对炎性反应具有有效的抑制作用,进而可有效改善机体微炎性反应状态,缓解肾性贫血患者的炎性反应;其联合琥珀酸亚铁可进一步增强血液透析并肾性贫血患者对铁的吸收,减轻贫血症状,提升疗效。重组人促红素会增加血栓形成风险,增大不良反应发生率,进而影响治疗效果。罗沙司他自身不良反应较小,不良反应的程度非常轻微,虽然常出现腹泻、头痛不良反应,但只要停止服用药物,此不适现象均可自行消失,且口服方式给药,可使药效稳定持续发挥出来,因此其安全性更高。

综上,选用罗沙司他、琥珀酸亚铁两种药物联合方案给予血液透析并肾性贫血患者治疗,可明显提高贫血控制效果,并能有效缓解患者微炎性反应状态以及更好地改善铁代谢,且治疗安全性更高,从而获得显著疗效。