异基因造血干细胞移植术后继发第二肿瘤2 例*

石亚军 汉英 黄颖楠 王莹 张晓菲 吴涛 白海 葸瑞

患者1：女性，49 岁。2015 年3 月出现乏力、纳差，症状持续加重，伴头痛、耳鸣。7 月于外院查血常规显示，白细胞（WBC）11.22×109/L，血红蛋白（HGB）67 g/L，血小板（PLT）44×109/L；骨髓涂片中原始粒细胞占11.2%，免疫分型中异常髓系原始细胞表达CD33+、CD13+、CD117+、CD64+、CD34-、CD11b-、cCD3-、MPO+、CD15+、HLADR-、CD7-、CD56-、CD19-。MDS 相关基因阴性，诊断MDS-RAEB-Ⅱ，予对症治疗症状改善。2015 年7 月转入中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院，序贯给予米托蒽醌（mitoxantrone，MIT）8 mg 静滴d1～3；阿糖胞苷 0.1 g静滴d1～7（MA 方案）、粒细胞刺激因子 150 μg 皮下注射 1/12 h，d0～14，吡柔比星 10 mg 静滴 d1～7，阿糖胞苷 20 mg 1/12 h 皮下注射d1～14（CAG 方案）化疗，期间复查骨髓，评效为完全缓解，微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）阴性。9 月给予氟达拉滨（fludarabine，Flu）50 mg×5 天、阿糖胞苷（cytosine arabinoside，Ara-C）3 g×3 天、去甲氧柔红霉素（idarubicin，IDA）10 mg×3 天、依托泊苷（etoposide，VP-16）0.1×2 天、环磷酰胺（cyclophosphamide，Cy）60 mg/kg×2 天预处理，9 月至10 月行同胞全相合妹供姐外周血造血干细胞移植，输注单个核细胞（mononuclear cells，MNC）217.7×108个，平均4.1×108/kg，CD34+细胞3.18×106/kg，环孢素、短程甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）预防移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD），第18 天粒系、血小板植活。第30 天复查骨髓，评效为完全缓解，完全供者型嵌合，第36 天血常规正常。此后按期复查，移植后半年减停环孢素，移植后6 个月余，患者出现口腔溃疡，口干、眼干，考虑慢性GVHD（轻度），给予泼尼松15 mg，每日2 次，口服，口干、眼干逐渐减轻，口腔溃疡愈合，激素逐渐减停。定期随访疾病稳定。至2021 年11 月无明显诱因出现阴道不规则流血，淋漓不尽，色鲜红，2022 年10 月出现腹痛腹胀，伴腰痛，当地医院检查，活检病理提示低分化癌。11 月就诊于陕西省肿瘤医院，检查CA-125 为 113.8 IU/mL，病理会诊发现 CK7（灶+）、P40（-）、P63（-）、P16（灶+）、CEA（-）、Ki-67（40%）、P504S（+）、NapsinA（-）、PAX8（+），诊断为（颈管）符合透明细胞癌。下腹部、盆腔MRI：宫腔-宫颈不规则肿块，考虑子宫内膜癌侵及宫颈及深肌层，与左侧宫旁关系密切，不除外宫颈癌向上侵犯可能；盆腔内及腹膜后多发肿大淋巴结考虑转移。诊断：子宫内膜透明细胞癌ⅢC2 期。予以白蛋白紫杉醇400 mg d1～2+卡铂600 mg d1～2（TC 方案）化疗2 个疗程后，2023 年2月全麻下行“次广泛子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结清扫+大网膜切除+肠粘连松解术”，手术顺利。术后病理（图1）：ER（-）、PR（-）、CerbB-2（-）、Ki-67（60% 强）、MSH2（-）、MSH6（-）、MLH1（+）、PMS2（+）、Ep-Cam（+）、Napsin A（-）、P504S（+）、P40（-）。子宫体透明细胞癌伴广泛坏死，局灶可见癌细胞退行性改变，浸润肌壁全层，并累及宫颈间质，阴道切缘未见癌浸润，大网膜组织、盆腔、腹腔多处淋巴结转移。根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8 版TNM 分期：PTNM T2N2Mx。术后行盆腔容积旋转调强放疗，GTV DT 为6 000 CGY/27 F/5 W，CTV DT 为5 000 CGY/27 F/5 H，共27 次。2023 年2 月、3 月、5 月序贯TC 方案化疗后结疗，随诊。于2023 年9 月复查骨髓形态未见异常，MRD 阴性，完全嵌合。

图1 子宫体透明细胞癌病理和免疫组织化学

患者2：女性，30 岁。于2011 年4 月无明显诱因出现牙龈渗血，伴乏力，至7 月出现心慌、气短，就诊于当地医院，行骨髓形态可见51%的原始粒细胞，诊断为AML-M2a。8 月转入本院经骨髓形态和免疫分型确诊AML-M2，给予柔红霉素 60 mg 静滴 d1～3，阿糖胞苷 0.1 g 静滴 d1～5（DA 方案）联合化疗，复查骨髓，评效为完全缓解，后序贯TA（吡柔比星30 mg静滴 d1～3，阿糖胞苷 0.1 g 静滴d1～5）、HD-Ara-C（阿糖胞苷 1.5 g q12 h 静滴 d1～3）、TA（同上）化疗，2011 年12 月预处理：TBI（6/5 Gy）+Ara-C 0.6 g×3 天，米托蒽醌10 mg×3 天，VCR 2 mg×1 天，VP-16 0.2 g×1 天、Cy 60 mg/kg×1 天，12 月行同胞全相合外周血造血干细胞移植，输注MNC 4.58×108/kg，CD34+细胞4.2×106个/kg，给予CSA、吗替麦考酚酯、短程MTX预防GVHD，第19 天粒细胞、血小板植活，第28 天复查骨髓CR，供者型嵌合，按期复查评效为疾病稳定，移植后6 个月减停免疫抑制。移植后2 年出现月经，移植后11 年妊娠，妊娠6 周出现先兆流产，7 周时流产，清宫术后β-hCG 下降后再次逐渐上升，行妇科超声提示盆腔占位，行二次清宫术。宫腔刮出物及宫腔残留物：完全性水泡状胎块，滋养细胞轻度增生（图2），明确诊断妊娠滋养细胞肿瘤。转院上海复旦大学附属妇产科医院，2023 年7 月患者给予甲氨蝶呤化疗，序贯给予放线菌素-D 化疗。近期复查患者疾病稳定。

图2 妊娠滋养细胞肿瘤病理（H&E×200）

小结继发第二肿瘤是异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）后的晚期并发症，5%～10%的移植后晚期死亡是由第二肿瘤造成，发病率随着年龄的增长而增加。移植后出现第二实体肿瘤的潜伏期为3～5 年，移植后10 年第二肿瘤的累积发病率为1%～2%，20年累积发病率为3%～5%[1]。

大剂量化疗药物可引起卵巢功能衰竭，导致移植后的患者妊娠较少。因此，关于allo-HSCT 后妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）的报道较少。GTN 是妊娠相关的罕见恶性肿瘤，其中10%继发于足月妊娠或异位妊娠，治疗上多采用联合化疗[2]。子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，在allo-HSCT 后并不少见。研究发现，1 443 例allo-HSCT，1.8%（26 例）的患者继发子宫内膜癌，5 年总生存率是58%[3]。因此，建议allo-HSCT 后的女性患者注意复查妇科肿瘤。

血液系统疾病的患者由于细胞毒性药物的使用、移植预处理、免疫抑制剂的长期使用、合并GVHD 可能与allo-HSCT 后第二肿瘤的发生有关[4-5]。因此，对年轻患者在兼顾治疗疾病的同时尽量减少存在长期损害药物的使用，同时对移植后5 年的患者需关注继发第二肿瘤的情况[3]，加强随访，以早期诊断及治疗，改善预后。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。