新药改善自体造血干细胞移植治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者的生存分析

谢婷 刘慧敏 山丹丹 刘薇 王轶 黄文阳 邱录贵 邹德慧

经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin's lymphoma，cHL）约80%患者经一线化疗后可被治愈，但仍有5%～10% 的患者对一线治疗无反应，10%～20%的患者在一线治疗达到完全缓解（complete response，CR）后出现复发。大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）仍然是化疗敏感的年轻复发或难治性（relapse or refractory，R/R）cHL 患者的标准挽救治疗方案，但仅约50%患者在传统挽救化疗后序贯ASCT 能够获得持久的疾病控制[1-2]。ASCT 前获得完全代谢缓解（complete metabolic response，CMR）是最关键的预后因素之一[3]。联合新药如维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）或程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂等能够提高挽救治疗的有效率和CR 率，使更多的患者有机会序贯ASCT 治疗并同时提高了整体疗效。既往研究显示，随着新型药物的加入，ASCT 治疗R/R cHL 的3 年总生存（overall survival，OS）率从21 世纪初的72%提高至2016～2019年的92%[4]。国内目前尚缺乏新药时代相关的临床队列研究报道。本研究初步探索了新药应用对ASCT治疗R/R cHL 疗效的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2010 年1 月至2022 年12 月在中国医学科学院血液病医院诊治的56 例R/R cHL 患者，诊断依据参照《中国霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022 年版）》[2]。其中男性35 例，女性21 例，中位移植年龄29（11～55）岁。本研究纳入中国医学科学院血液病医院国家血液病纵向队列研究并通过本院伦理委员会批准（批号：IIT2021030-EC-1）。原发性难治性患者的定义为诱导治疗期间或完成治疗90 天内疾病进展（progressive disease，PD）、治疗无反应或标准治疗方案充分治疗结束90 天内未获得CR[1，5-6]。早期复发定义为一线治疗达到CR 后1 年内复发，而晚期复发定义为一线治疗达到CR 后超过1 年复发。

1.2 方法

1.2.1 挽救治疗方案 根据移植前挽救治疗方案是否使用BV 和PD-1 抑制剂等新药将患者分为新药组和非新药组。挽救治疗中化疗方案主要包括博来霉素、依托泊苷、阿霉素、丙卡巴肼、长春花碱、强的松（BEACOPP 方案）和铂类或吉西他滨为基础的方案，如吉西他滨、奥沙利铂（GemOx 方案），吉西他滨、地塞米松、顺铂、依托泊苷（GDPE 方案），异环磷酰胺、吉西他滨、长春瑞滨（IGEV 方案），地塞米松、顺铂、大剂量阿糖胞苷（DHAP 方案）和吉西他滨、长春瑞滨、多柔比星脂质体（GVD 方案）等，部分患者接受PD-1抑制剂单药或联合地西他滨方案。

1.2.2 预处理方案 挽救治疗敏感[ 获得部分缓解（partial response，PR）及以上疗效]的患者给予ASCT巩固治疗。早期患者主要采用经典的卡莫司汀/尼莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑/环磷酰胺（BEAM/BEAC/AEAC）预处理方案；2017 年后由于卡莫司汀供货短缺，多采用替代吉西他滨、白消安、美法仑/环磷酰胺（GBM/GBC）方案[7]。

1.2.3 维持治疗 新药组治疗的患者，对具有高危复发因素的患者推荐ASCT 后进行维持治疗。具有高危复发因素定义为至少符合下述一项危险因素：1）原发难治性cHL；2）早期复发；3）复发时伴结外受累；4）复发时出现B 症状；5）需要1 线以上挽救治疗；6）ASCT 前达到PR 或疾病稳定（stable disease，SD）[6]。ASCT 前挽救治疗BV 有效者，ASCT 后30～60 天开始，BV 每3 周1.8 mg/kg，最多16 个周期（包含挽救治疗周期数）或发生不可耐受的不良反应；ASCT 前挽救治疗PD-1 抑制剂有效者，ASCT 后毒性恢复且不超过60 天开始，PD-1 抑制剂每3 周200 mg，建议8个周期或发生不可耐受的不良反应[8]。

1.2.4 疗效评价 依据2014 年修订版Lugano 疗效评价标准[9]，采用PET-CT 和（或）CT 进行疗效评价，分为CR、PR、SD 和PD，客观缓解率（objective response rate，ORR）=CR+PR。

1.2.5 随访 通过病历查询和电话方式进行随访，随访截至2024 年2 月1 日。无进展生存期（progressionfree survival，PFS）定义为从干细胞回输起至PD 或复发，或发生因任何病因死亡或末次随访时间。OS定义为从干细胞回输起至死亡或末次随访的时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。两组间基线资料比较采用χ2检验、Fisher 精确概率法或Mann-WhitneyU检验，采用Kaplan-Meier 方法进行生存分析，采用Log-rank 检验比较组间累积生存率差异。检验水准：α=0.05（双侧）。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

56 例R/R cHL 患者的临床特征见表1。病理亚型包括结节硬化型32 例、淋巴细胞为主型2 例、淋巴细胞削减型1 例、混合细胞型15 例和未分类6 例。Ann Arbor 分期Ⅲ～Ⅳ期为33 例（58.9%）。25 例患者伴有B 症状；22 例有结外累及。原发性难治性患者41 例；复发患者15 例，中位复发时间10（4～54）个月，其中早期和晚期复发者分别为10 例和5 例。新药组和非新药组患者分别为32 例和24 例。除新药组原发性难治性患者比例更高（90.6%vs.50.0%，P=0.001）外，两组患者的其他基线资料如性别、分期、有无B 症状，有无结外侵犯、国际预后评分（international prognostic score，IPS）、病理类型、移植前挽救治疗线数及疾病状态等差异均无统计学意义（P≥0.05）。移植前新药组接受BV 或PD-1 抑制剂为基础挽救治疗患者分别为6 例和26 例，各有21 例（65.6%）和11 例（34.4%）患者达到CR 和PR；而非新药组分别有14 例（58.3%）和10 例（41.7%）患者在移植前获得CR 和PR。两组间移植前疗效差异无统计学意义（P=0.577）。

表1 复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者基线临床特征 例（%）

2.2 预处理方案及移植后治疗反应

新药组30 例患者采用GBM/GBC 预处理方案，2 例患者采用BEAM/BEAC/AEAC 方案；非新药组分别有4、18、2 例患者采用GBM/GBC 方案、BEAM/BEAC/AEAC 方案和以全身照射为主的预处理方案。既往本中心的研究显示，替代GBM/GBC 方案与经典BEAM/BEAC 预处理方案的疗效相当[10]。

移植后3 个月整体队列的ORR 和CR 率分别为91.1%和89.2%，移植前76.2%（16/21）PR 患者在ASCT 后获得CR，新药组和非新药组各8 例。新药组分别有29 例（90.6%）和1 例（3.1%）患者获得CR和PR，2 例（6.3%）患者PD；非新药组有21 例（87.5%）患者获得CR，3 例（12.5%）患者PD。两组之间ORR及CR 率差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 移植后生存及治疗情况

随访截至2024 年2 月1 日，中位随访时间为56（2～137）个月，新药组和非新药组分别为29（2～86）个月和92（4～137）个月。中位PFS 和中位OS 均未达到。移植后预期5 年PFS 和OS 率分别为75.8%和94.3%（图1）。

图1 56 例复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者生存曲线

所有患者均具有高危复发因素，其中44 例（78.6%）≥2 个高危因素。非新药组无患者在移植后接受维持治疗，新药组18 例（56.3%）移植后给予维持治疗，其中≥2 个高危因素者15 例（83.3%）。13 例患者使用PD-1 抑制剂单药维持治疗，中位周期数为8（3～16）个；4 例患者使用BV 单药维持治疗，中位周期数为14（12～16）个。生存分析显示新药组患者的5年PFS 明显提高（90.1%vs.59.1%，HR=0.23，95%CI：0.07～0.71，P=0.011），而OS 差异无统计学意义（93.5%vs.95.5%，HR=1.2，95%CI：0.14～10.34，P=0.873），见图2。

图2 新药组和非新药组患者的生存曲线

新药组3 例（9.4%）患者在ASCT 治疗后出现了复发，其中2 例（66.7%）患者在复发后接受PD-1 抑制剂治疗；非新药组10 例（41.7%）患者在ASCT 治疗后出现复发，其中8 例（80.0%）患者在复发后采用新药治疗。随访截止时共死亡4 例，2 例因疾病进展死亡，1 例因免疫相关不良反应（心脏毒性）死亡，1 例死于其他疾病。

3 讨论

大剂量化疗联合ASCT 仍然是化疗敏感、适合移植R/R cHL 患者的标准挽救治疗策略[1-2]。多种因素与ASCT 后的不良预后相关，ASCT 前获得CMR 是降低复发/进展从而改善生存的关键预后因素之一[3]。联合新药如BV 或PD-1 抑制剂等显示进一步提高ASCT 治疗患者的长期生存[4，11-13]。本研究为单中心、回顾性研究，样本量较小，未能进行匹配的队列对比分析，具有一定的局限性。但本研究结果与国外研究结果类似，显示ASCT 治疗使大多数（76.2%）移植前PR的R/R cHL 患者进一步获得更好的缓解质量（CR），且新药组患者的5 年PFS 更优（90.1%vs.59.1%，P=0.011），提示ASCT 仍然是新药时代、适合移植的R/R cHL 患者的标准挽救治疗策略。

传统二线化疗方案治疗R/R cHL 患者的ORR为67%～89%，CR 率为17%～73%；而加入新药后则明显提高R/R cHL 患者挽救治疗的ORR（82%～100%）和CR 率（61%～100%）[1-2]。Kersten 等[11]应用BV 联合DHAP 方案 治疗55 例R/R cHL 患 者的ORR 和CR 率分别为90%和81%；85%（47/55）的患者序贯ASCT 巩固治疗，中位随访27 个月，2 年的PFS 和OS 分别为74% 和95%。Moskowitz 等[12]应用帕博利珠单抗联合GVD（P-GVD）方案治疗39 例R/R cHL 患者，其中36 例（95%）挽救治疗后序贯ASCT，2 年PFS 为96%。Desai 等[14]报道一项美国14 家医疗机构、较大系列回顾性队列研究的结果，分别有728 例ASCT 前接受常规化疗、73 例接受BV联合化疗、70 例接受BV 单药化疗和65 例接受基于检查点抑制剂（checkpoint inhibitors，CPI）（以PD-1 抑制剂为主）的方案。调整复发时间、ASCT 前治疗反应和BV 维持使用等因素后，显示基于CPI 和BV 联合化疗患者对比常规化疗及BV 单药组有更好的2年无事件生存（event-free survival，EFS）（分别为79.7%、62.3%、49.6%和36.9%，P＜0.000 1）。本研究的结果与该项大系列、多中心回顾性研究结果相似，提示新药时代进一步改善了ASCT 治疗R/R cHL 患者的EFS 和PFS。

多项研究显示ASCT 后的巩固/维持治疗可延长伴有高危复发因素患者的生存。AETHERA 研究[6]显示BV 巩固治疗组较安慰剂组PFS 时间显著延长（42.9 个月vs.24.1 个月，HR=0.57）。一项Ⅱ期临床研究中[8]，30 例患者ASCT 后接受8 个周期帕博利珠单抗巩固治疗，18 个月的PFS 率为82%，高于历史对照。本研究队列中两组患者在移植前、后的治疗反应状态无明显差别，而新药组PFS 明显更优。一方面可能为新药组随访时间相对较短所致；另一方面提示可能与多数患者接受了移植后BV 或PD-1 抑制剂维持/巩固治疗相关。

新药在R/R cHL 患者的挽救治疗中取得了良好的疗效，包括对多线复发或难治性和ASCT 后进展的患者[15]，这可能与多项研究结果均显示OS 无差异相关。本研究中，非新药组患者发生复发/进展后80%的患者采用了新药治疗。基于此部分研究探索了新药联合治疗而不序贯ASCT 巩固治疗的可能性，但目前尚缺乏长期随访结果。Ding 等[16]发表了其单臂临床试验的结果，30 例患者接受替雷利珠单抗联合GemOx（T-GemOx）方案诱导治疗后不序贯ASCT，而是接受2 年替雷利珠单抗的维持治疗。这是首项评估PD-1 抑制剂联合化疗且无巩固性ASCT 的前瞻性研究。T-GemOx 治疗的患者群体比前述P-GVD 患者接受了更多的前线治疗，43.3%患者接受过至少两种先前的治疗，16.7%的患者接受过先前的ASCT。尽管如此，在这组高危R/R cHL 患者中，中位随访15.8个月，最佳CR 率和12 个月PFS 均超过95%，与PGVD 获得的结果相当。但其并非针对二线治疗的随机、对照试验，且中位随访时间尚短。前期的几项研究仅少部分患者未序贯ASCT 治疗，而其中38%～75%的患者较短时间内出现复发/进展[13，17-18]。提示单纯新药联合治疗患者的长期疗效尚未明确。

综上所述，对于挽救治疗敏感的R/R cHL 患者，ASCT 仍然是目前标准的巩固治疗策略。新药在移植前、后的应用进一步提高ASCT 治疗R/R cHL 患者的生存。今后仍需进一步探讨新药时代移植前、后最佳的挽救治疗方案以及新药联合治疗而不序贯ASCT 巩固治疗（特别是二线治疗）的可能性。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。