胸腺法新对紫杉醇、顺铂联合方案治疗中晚期食管癌增效减毒作用研究

徐长龙,王仟慧

食管癌早期无典型症状,确诊时通常处于中晚期,丧失最佳手术时机[1-2]。紫杉醇联合顺铂(TP)方案是中晚期食管癌有效治疗方式,但其具有较大毒性,患者耐受性及顺应性较差,影响治疗效果[3-4]。研究指出,机体免疫水平与食管癌发生发展及临床转归关系密切[5-6]。胸腺法新为高纯度胸腺肽α1,可促使T淋巴细胞增殖、分化,提高肿瘤患者免疫功能[7]。近年来,胸腺法新的增效减毒作用逐渐受到重视。徐勤等[8]指出,非小细胞肺癌患者同步放化疗同时联合胸腺法新对患者免疫功能具有显著改善作用,有助于减少毒副反应发生。现阶段,胸腺法新辅助治疗肿瘤的研究多集中于乳腺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌等,而其在食管癌中的研究较为鲜见。基于此,本研究分析胸腺法新对TP方案治疗中晚期食管癌增效减毒效果,旨在为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取天长市人民医院2021年6月—2023年6月收治的食管癌120例。纳入标准:符合食管癌诊断标准[9],并经病理证实,临床分期为Ⅲ～Ⅳ期;卡氏评分>70分,预计生存期≥3个月。排除标准:严重感染者;骨髓造血功能障碍者;合并其他恶性肿瘤者;严重器质性损伤者;免疫或血液系统疾病者;近2个月内接受其他抗肿瘤治疗者;对本研究所用药物存在使用禁忌证者;精神异常或认知障碍者。根据随机数字表法将纳入患者分为观察组和对照组,每组60例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。本研究经天长市人民医院医学伦理委员会审核通过(TCSRY-LL-2021-003),患者均自愿签署知情同意书。

表1 2组食管癌临床资料比较

1.2 方法

对照组行TP方案治疗,第1天使用紫杉醇135 mg/m2静脉滴注,3 h内滴注完毕;第1～3天使用顺铂75 mg/m2静脉滴注。21 d为1个疗程,连续治疗4个疗程。观察组行胸腺法新联合TP方案治疗,给予胸腺法新1.6 mg皮下注射,2次/周,3周为1个疗程,连续治疗4个疗程;TP方案用药方法同对照组。

1.3 观察指标

1)临床疗效:疗程结束后,参考实体瘤疗效评价标准(RECIST)[10]。肿瘤完全消失,且4周内无复发为完全缓解;肿瘤病灶缩小≥50%,且4周内稳定无复发为部分缓解;肿瘤病灶缩小<50%或增大<25%,无新发病灶为稳定;肿瘤病灶增加≥25%,或出现新病灶为疾病进展。客观缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

2)毒副反应:治疗期间,参考WHO化疗药物急性及亚急性毒性分级标准[11]评价毒副反应发生情况,分为0～Ⅳ级。

3)血液指标:与治疗前及治疗1、4个疗程后,收集5 mL空腹肘静脉血。一份2 mL以苏州赛景流式细胞仪测定T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD8+,并计算CD4+/CD8+;一份3 mL离心取血清后,采用罗氏诊断有限公司提供电化学发光试剂测定癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9),免疫发光分析仪及试剂盒(美国雅培AXSYM)测定鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)。

4)生活质量及生存率:疗程结束后,采用卡氏评分评价生活质量改善情况[12]。卡氏评分增加≥10分为改善,无增减或增加、减少<10分为稳定,减少≥10分为下降。统计1年生存率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组客观缓解率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组食管癌临床疗效比较[例(%)]

2.2 毒副反应

观察组恶心呕吐、骨髓抑制总发生率均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组食管癌治疗期间毒副反应发生情况比较[例(%)]

2.3 免疫功能相关指标

治疗1、4个疗程,观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较对照组高,CD8+较对照组低(P<0.05)。见表4。

表4 2组食管癌治疗前后免疫相关指标比较

2.4 血清肿瘤标志物

2组治疗1、4个疗程血清CEA、SCC-Ag及CA19-9水平均较治疗前下降,且观察组较对照组低(P<0.05)。见表5。

表5 2组食管癌治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2.5 生活质量改善情况

观察组生活质量改善率高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组食管癌治疗后生活质量改善情况比较[例(%)]

2.6 生存情况

绘制K-M曲线,观察组1年生存率为60.00%(36/60),明显高于对照组的41.67%(25/60),差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

观察组行胸腺法新联合TP方案治疗,对照组行TP方案治疗;TP方案为紫杉醇联合顺铂。

3 讨论

据调查,约75%的食管癌患者确诊时已丧失最佳手术时机,放化疗为其主要治疗手段,尤其是TP方案可有效缩小肿瘤病灶范围,但由于食管癌患者机体免疫系统受损,免疫功能低下,而TP方案治疗期间可损伤正常淋巴细胞,造成淋巴细胞数量及功能变化,免疫功能进一步下降,患者毒副反应发生风险较大[13-15]。因此,临床需采取有效措施改善食管癌化疗患者免疫功能。现阶段,临床主要通过免疫刺激、免疫平衡及外源性免疫补给等途径改善肿瘤患者免疫抑制状态,从而延缓肿瘤发展。

胸腺法新辅助治疗可与化疗相辅相成,改善患者免疫功能,具有增效、减毒等优势[16],在肿瘤治疗中逐渐得到重视。胸腺法新是一种具有免疫调节活性的生物反应调节剂,可与机体内Toll样受体相互作用,通过促进胸腺内T淋巴细胞增殖、分化及成熟,调节机体免疫功能[17-18]。T淋巴细胞为免疫活性细胞,同时也是胸腺依赖性淋巴细胞,在免疫系统中扮演重要角色,临床可通过检测其水平变化,判断机体免疫及抗肿瘤能力[19-20]。本研究中,治疗1、4个疗程,对照组T淋巴细胞仍处于持续异常状态,提示TP方案治疗期间,中晚期食管癌患者免疫功能下降,说明TP方案化疗可影响机体免疫功能;而治疗1、4个疗程,观察组T淋巴细胞较对照组明显改善,充分说明胸腺法新可改善TP治疗中晚期食管癌患者免疫功能,考虑这可能是胸腺法新增效减毒作用发挥的机制。

CEA、SCC-Ag及CA19-9为临床常用肿瘤标志物,与肿瘤细胞生长、浸润及转移等多种生物学行为密切相关[21-22]。本研究发现,2组治疗1、4个疗程血清CEA、SCC-Ag及CA19-9水平均较治疗前下降,且观察组较对照组低,说明中晚期食管癌采用胸腺法新辅助TP方案治疗可显著降低肿瘤标志物水平,提示胸腺法新改善患者免疫功能的同时还具有一定抗肿瘤效果,分析原因在于胸腺法新可通过调节机体免疫功能,增强机体免疫系统杀伤肿瘤细胞能力,调控肿瘤标志物水平。

本研究结果显示,观察组客观缓解率及1年生存率高于对照组,提示中晚期食管癌患者采用胸腺法新辅助TP方案治疗效果较好。紫杉醇可促进微管蛋白聚合,抑制肿瘤细胞有丝分裂,抑制病灶进一步扩大;顺铂可特异性结合肿瘤细胞脱氧核苷酸,抑制其增殖,二者联合可有效缩小肿瘤病灶,有助于提高患者生存率,而胸腺法新对TP方案治疗中晚期食管癌患者具有增效作用,其作用机制可能为:1)促进胸腺内T淋巴细胞增殖、分化,调节CD4+/CD8+比例;2)刺激免疫细胞释放白细胞介素-2、干扰素-α与干扰素-γ等细胞因子,增强淋巴细胞杀伤活性,非特异性增加T淋巴细胞上淋巴因子受体,调节免疫功能;3)诱导肿瘤细胞在胸腺上合成组织相容性复合物类分子,影响该类分子,减弱肿瘤细胞免疫逃避[23-24]。

此外,TP方案造成的毒副反应及生活质量下降仍是临床关注重点。本研究发现,观察组恶心呕吐、骨髓抑制发生率较对照组低,生活质量改善率高于对照组,充分说明胸腺法新对TP方案治疗中晚期食管癌患者具有减毒功效,与赵泽[25]的研究相符。但本研究仅观察患者1年生存率,缺乏对远期疗效的探究,有待临床日后延长观察时间,做进一步挖掘研究。

综上所述,胸腺法新可通过增强机体免疫功能对TP方案治疗中晚期食管癌发挥增效减毒作用,可显著降低血清肿瘤标志物水平,改善患者生活质量,提高1年生存率。