中性粒细胞/淋巴细胞比值与老年维持性血液透析病人预后的关系

肖文 胡秀 李隽 宋斌

维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)是目前治疗终末期肾脏疾病病人的重要手段。随着全球人口老龄化日益加剧,老年MHD病人数量也在不断增加。有学者对美国肾脏数据系统(United States Renal Data System, USRDS)中78 341例MHD病人进行回顾性分析发现,60岁以上MHD人群的比例接近70%[1]。老年MHD病人身体机能减弱,免疫力和抵抗力较低,并发症多,死亡率高于中青年MHD病人。微炎症状态在MHD病人中普遍存在,与MHD病人病死率密切相关[2],因此越来越受到研究者的关注。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophils to lymphocytes ratio, NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet to lymphocytes ratio, PLR)、单核细胞/淋巴细胞比值( monocytes to lymphocytes ratio, MLR)为近年来发现的方便、快捷的非特异性炎症指标,已有研究报道,NLR、PLR、MLR对预测MHD病人的预后有一定价值[3]。但关于上述炎症指标与老年MHD病人预后相关性的研究甚少,因此本研究拟探讨NLR、PLR、MLR能否独立预测老年MHD的不良预后及其预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017—2021年于德阳市人民医院肾病内科血液净化中心接受MHD治疗的140例病人。其中男83例(59.3%),女57例(40.7%);年龄60～90岁,平均(71.0±7.4)岁;透析龄39.5(20.5, 53.0)个月;原发病包括糖尿病肾病56例(40.0%),高血压肾病16例(11.4%),慢性肾小球肾炎52例(37.1%),多囊肾10例(7.1%),其他6例(4.3%)。根据预后情况分为死亡组和生存组。纳入标准:年龄>60岁,明确诊断为CKD 5期,每周规律透析3次,每次4 h,维持透析3个月以上,透析方式均为普通血液透析,且单室尿素清除率(spKt/V)≥1.2;进入透析时估算的肾小球滤过率(eGFR)<15 mL/(min·1.73m2)。排除标准:合并肝硬化;存在严重肝功能不全;合并恶性肿瘤或者血液系统疾病;自身免疫性疾病活动期者;服用免疫抑制剂、激素等治疗者;临床资料缺损;合并急、慢性感染等。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集:收集病人开始行血液透析前的基线临床资料,包括性别、年龄、合并症、原发疾病、透析龄、淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、血红蛋白、血小板,超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血清白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、尿素氮、肌酐、钾、磷、钙、镁、甲状旁腺激素、铁蛋白、转铁蛋白饱和度。计算公式:NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数,PLR=血小板计数/淋巴细胞计数,MLR=单核细胞计数/淋巴细胞计数。

1.2.2 随访及研究终点:自病人进入MHD起随访至2021年12月12日,终点事件为病人全因死亡,记录病人生存时间及死亡原因。

2 结果

2.1 MHD病人全因死亡情况 共纳入140例病人,中位随访时间为39.5(20.5,53.0)个月,至随访结束时,共35例(25.0%)病人发生全因死亡,主要死亡原因为心血管事件18例(51.4%),其他为肺部感染5例(14.2%)、脑出血4例(11.4%)、脑梗死1例(2.9%)、消化道出血3例(8.6%)、脓毒血症2例(5.7%)、乳酸酸中毒1例(2.9%)、死因不明1例(2.9%)。

2.2 死亡组和生存组病人临床基线资料比较 2组年龄、性别、BMI、原发疾病、透析通路差异均无统计学意义(P>0.05)。与生存组相比,死亡组透析龄更短(P<0.05),合并糖尿病比例更高(P<0.05)。见表1。

表1 2组病人一般资料比较 (n, %)

2.3 2组病人基线实验室指标比较 与生存组相比,死亡组血红蛋白、淋巴细胞水平更低,而NLR、PLR、MLR、hs-CRP水平更高,差异均有统计学意义(P<0.05);2组其他指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组病人实验室指标比较

2.4 影响老年MHD病人预后的多因素Cox回归分析 将表1、表2中P<0.1以及临床公认的指标合并高血压纳入Cox多因素回归分析,结果提示:NLR(HR=1.170, 95%CI:1.051～1.303,P=0.004)、血红蛋白(HR=0.979, 95%CI:0.959～1.000,P=0.046)、糖尿病(HR=3.073, 95%CI:1.438～6.567,P=0.004)是影响老年MHD病人预后的独立相关因素。见表3。

表3 老年MHD病人全因死亡的多因素Cox回归分析

2.5 NLR对老年MHD病人不良预后的预测价值 NLR预测老年MHD病人不良预后的AUC为0.756(P<0.01),当约登指数为0.51时,NLR的截断值为7.66,提示NLR预测病人不良预后的最佳临界值为7.66,此时灵敏度为60%,特异度为91%。见图1。

图1 NLR预测老年MHD病人全因死亡的ROC曲线

3 讨论

MHD病人普遍存在微炎症状态,老年MHD人群由于高龄、基础疾病多,体内微炎症状态更加明显,随之产生的并发症更加严重[4-5]。目前白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、CRP是已被证实为评估CKD慢性炎症的指标,但其检测价格较为昂贵、操作复杂。中性粒细胞是促炎细胞,其数量增加代表炎症反应的激活和炎症因子的释放[6];血小板可以与T淋巴细胞、内皮细胞、中性粒细胞等多种细胞相互作用,启动并加剧炎症反应[7];单核细胞是白细胞的一种亚型,可分化为巨噬细胞和树突状细胞,单核细胞增多反映全身慢性炎症反应[8];淋巴细胞减少代表着营养不良和炎症反应[9-10];NLR、PLR、MLR是两种指标的比值,是整合多条通路的指标,比单个炎症指标具有更好的稳定性及代表性,可作为评估CKD及血液透析病人全身炎症状态的替代指标[8,11],具有实用、快捷、简便、低廉等特点,近年来逐渐成为研究热点。

多项研究表明,NLR、PLR、MLR与MHD病人的预后可能密切相关。Muresan等[3]发现,入院时测定的NLR、MLR和PLR对已接受MHD治疗的终末期肾脏病病人的30 d全因死亡率有很强的预测能力。Aprak等[12]研究表明,NLR、PLR都与血液透析病人的全因死亡风险相关,且PLR能更好地预测全因死亡率。本研究纳入140例老年MHD病人,结果显示,死亡组NLR、PLR、MLR较生存组明显升高;校正混杂因素后,多因素Cox回归分析结果提示NLR为影响老年MHD病人生存时间的独立危险因素,而PLR、MLR非独立相关因素,表明在预测老年MHD病人预后方面,NLR可能优于PLR、MLR。这与一项纳入13篇文献的Meta分析结果一致[9],其原因可能与NLR反映机体全身的炎症情况和免疫功能及NLR与内皮功能障碍独立相关有关。既往研究发现,终末期肾病病人中高NLR与血管疾病风险增加相关[13-14],这也与研究中主要死亡原因为心血管事件一致,进一步行ROC曲线分析显示,NLR预测MHD病人不良预后的AUC为0.756,其预测的灵敏度为60%,特异度为91%,虽灵敏度较低,但特异度较高,代表假阳性率低,表明NLR对老年MHD病人的预后具有较好的预测价值。

贫血是MHD病人常见的并发症。国外一项回顾性研究表明,低血红蛋白水平会增加MHD病人的死亡风险[15];国内一项研究表明,Hb每纵向减少1个单位,全因死亡的风险增加4%,心脑血管死亡的风险增加3%,将Hb控制在较高水平并维持平稳对改善MHD病人的临床预后至关重要[16]。本研究发现,对于老年MHD病人,低血红蛋白水平也是影响其生存时间的独立危险因素,可能是因为低血红蛋白水平与病人较高的感染率、较高的住院率、生活质量下降、认知功能损害以及心脏负担加重有关[17-18]。

此外,既往一项对461位MHD病人随访10年的研究表明,糖尿病是MHD病人死亡的重要危险因素[19],而对于老年血液透析病人,国内一项研究同样表明,糖尿病为影响老年MHD尿毒症病人死亡的主要因素[20]。与上述研究一致,本研究同样发现,糖尿病是影响老年MHD病人预后的独立危险因素。这可能与糖尿病病人体内存在的高胰岛素血症、高糖血症、胰岛素抵抗、氧化应激反应等因素易导致心脑血管疾病有关[21]。

综上所述,本研究发现NLR是影响老年MHD病人预后的独立危险因素,是老年MHD病人不良预后的预测因子。血常规为MHD病人定期检测项目,价格低廉,易于获得,操作简单,NLR有望成为评估老年MHD病人预后的生物标志物。本研究的局限性为研究样本量少,随访时间短,并且为单中心回顾性研究,故研究结果可能存在一定偏倚,此外,合并其他药物治疗、采样地点,潜在感染等可能影响本研究结果的可靠性,今后仍需进行大样本、多中心、前瞻性研究加以证实。