托法替布联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的临床效果

邓琼,徐朝焰,游雪兰

类风湿性关节炎属临床常见多发的自身免疫性疾病,病因为患者机体免疫功能障碍,其中女性发病多于男性[1-2]。随着社会经济高速发展,目前类风湿性关节炎也在青年人群中广泛发病,严重时可导致患者全身各大关节及周围其他组织均胀痛,当按压关节部位时患者有较强烈的压痛感,随着病情持续恶化,患者会出现各个关节部位变形,或失去关节功能,对患者机体健康、家庭以及社会健康大环境造成不良影响[3]。目前,临床诊治类风湿性关节炎主要以药物治疗为主,其中甲氨蝶呤为主要药物。多次临床研究发现,治疗类风湿性关节炎时,长期服用单一药物,患者会产生耐药性,影响治疗效果。托法替布为蛋白酪氨酸激酶抑制剂,可在患者对甲氨蝶呤产生耐药性,或单独使用药效不佳时将两种药物联合使用,以提高疗效。本研究观察托法替布联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的临床效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年2月—2021年3月福建医科大学附属三明第一医院收治的类风湿性关节炎患者100例,按照随机数字表法分成联合组和单药组,每组50例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究通过医院伦理委员会审核批准。

表1 单药组与联合组一般资料比较 [例

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:(1)符合类风湿性关节炎临床诊断标准;(2)符合类风湿性关节炎临床特征,≥5个关节触痛肿胀;(3)患者自愿参与本研究。排除标准:(1)对本研究药物过敏者;(2)凝血功能和肝功能障碍者;(3)合并其他恶性疾病者;

1.3 治疗方法 单药组予甲氨蝶呤片(上海上药信谊药厂有限公司生产)10 mg口服,每周1次。联合组在单药组基础上加用枸橼酸托法替布片(先声药业有限公司生产)5 mg口服,每天2次。2组均连续治疗3个月。

1.4 观察指标与方法 (1)实验室相关指标:治疗前后抽取患者晨间空腹静脉血,分离血清,采用ELISA方法测定类风湿因子(RF)、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)。(2)疾病改善情况:采用28个关节疾病活动度评分(DAS28)与斯坦福健康评估量表(HAQ)评估,DAS28评估类风湿性关节炎活动度,分为关节肿胀和压痛,包括肩、肘、腕、膝关节各2个,掌指关节10个,近端指间/拇指指间关节10个,共28个,分值越低表明疾病活动度越低;HAQ包括8个问题,分值越低表明患者病情越好。(3)不良反应:包括白细胞减少、恶心呕吐、腹胀腹泻等。

1.5 疗效评定标准 以类风湿性关节炎诊断标准为主,治愈:患者临床症状明显好转,生活能力显著提升;有效:患者症状有一定好转,生活能力较入院前有所好转;无效:患者临床症状无变化或加重。总有效率=(治愈+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 联合组总有效率为94.00%,高于单药组的78.00%(χ2=5.316,P=0.021),见表2。

表2 单药组与联合组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 实验室相关指标比较 2组治疗前RF、ESR、CRP水平比较无统计学差异(P>0.05);2组治疗3个月后RF、ESR、CRP水平低于治疗前,且联合组低于单药组(P均<0.01),见表3。

表3 单药组与联合组治疗前后实验室相关指标比较

2.3 DSA28、HAQ评分比较 2组治疗前DSA28、HAQ评分比较无统计学差异(P>0.05);2组治疗3个月后DSA28、HAQ评分低于治疗前,且联合组低于单药组(P均<0.01),见表4。

表4 单药组与联合组治疗前后DSA28、HAQ评分比较分)

2.4 不良反应比较 联合组不良反应总发生率为4.00%,低于单药组的18.00%(χ2=5.005,P=0.025),见表5。

表5 单药组与联合组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

类风湿性关节炎主要致病原因为寒冷刺激、遗传因素、内分泌和免疫系统障碍及感染,主要表现为患者关节处僵硬、关节畸形甚至正常功能丧失,甚至可引发干燥综合征,逐渐发生眼干、口干等症状,且也会涉及手足远端血管炎的发生。类风湿性关节炎早期临床表现为反复多发的四肢各大小骨关节剧烈肿胀、疼痛,严重者甚至有明显四肢关节僵硬感[4-5]。类风湿性关节炎发病部位多为双手拇指大关节、双腕关节、双踝膝关节等。类风湿关节炎临床表现以及病理发展复杂多样,且多数患者病情变化主要为“发作—缓解—发作”的循环往复过程;该过程中,类风湿关节炎的严重程度日益加重,若未及时采用药物或适合方式干预,患者将一直处于病情发作状态,极大影响其日常生活及生命健康;部分患者临床表现较为轻微,无明显相关症状,因此易出现疏漏,直至骤然加重,导致关节严重肿胀、疼痛等;故对类风湿关节炎患者进行早发现并及时治疗有重要意义。几乎所有类风湿关节炎患者在清晨起床时,会出现四肢僵硬难以活动的情形,称为“晨僵”,多数患者持续时间可>1 h,对此类患者,应加强对晨僵的干预及护理,以减少其持续时间,减轻对患者生活质量的影响[6-7]。类风湿性关节炎的治疗以药物为主,主要起到消炎作用,使患者机体内炎性因子水平降低,但消炎药物并不能有效控制病情发展,控制类风湿性关节炎病情发展速度的特效药物为免疫抑制剂[8-9]。甲氨蝶呤为目前我国临床治疗类风湿性关节炎的常规一线药物,但单一用药在缓解疼痛方面疗效有限,且长期使用会使毒素大量蓄积在患者机体内,从而导致部分重症患者产生耐药性。因此在医学界近年来也积极提倡使用2种药物联合治疗的方式,有效提高疗效,且联合用药安全性较高,临床症状改善效果较高[10-11]。

甲氨蝶呤通过对二氢叶酸还原酶的抑制和限制嘌呤生产,同时还具有消除炎性反应功效。通常在服用药物4～6周有临床效果,但其不良反应较大,主要为肝功能损害、胃肠道反应、骨髓抑制和口炎、口腔溃疡等,故使用甲氨蝶呤治疗时需常监测患者血常规、肝肾功能。托法替布是一种新型JAK-STAT信号通路的小分子JAK拮抗剂,类风湿关节炎是一类以病变滑膜中活化免疫细胞浸润及促炎细胞因子、促基质降解酶类被大量释放为特征的自身免疫性疾病,主要表现为滑膜炎及软骨与骨破坏,导致持续性关节损伤。其具体发病机制为滑膜炎性组织释放的促炎细胞因子及趋化因子,使B细胞、T细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞浸润至关节,而托法替布的作用原理为通过JAK通路在内的多种信号传导通路抑制免疫细胞活化及产生更多的促炎细胞因子,同时抑制细胞大量释放局部促炎因子和活化更多的免疫细胞,从而有效降低患者机体内炎性因子水平,最终起到改善类风湿性关节炎的作用。因此,JAK通路在内的多种信号传导通路在类风湿性关节炎复杂的调控网络中扮演关键角色[12]。本研究结果显示,与甲氨蝶呤单药组比较,联合组临床效果更加显著;治疗3个月后,2组实验室相关指标水平均降低,且联合组低于单药组;且联合组疾病改善情况较单药组优良,同时联合组不良反应总发生率相较于单药组更低。可见两药联合用药安全、便捷、经济。一项长期安全性研究结果证实,该药物可将包括严重感染、机会感染、结核、肿瘤、心血管事件、消化道穿孔等安全性事件长期稳定在较低发生率[13-15]。

综上所述,相较于甲氨蝶呤单药治疗,联合托法替布治疗类风湿性关节炎可提高疗效,能较大程度地改善相关指标,缓解临床症状,降低炎性反应,且不良反应发生率较低,安全性较高。

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