利妥昔单抗治疗抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎的复发率Meta分析

伍丽帆,胡煜琳

抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)是一组以血清中能够检测到自身抗体ANCA为特点最突出的系统性小血管炎,包括3种亚型:肉芽肿性多血管炎(GPA)、嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎(EGPA)及显微镜下多血管炎(MPA)[1]。AAV的ANCA荧光染色模型主要有2种类型:一种在间接免疫荧光检测中呈现细胞核周围染色的核周型(p-ANCA),另一种是细胞浆的弥散颗粒型染色的胞浆型(c-ANCA)。p-ANCA的主要靶抗原为髓过氧化物酶(MPO),c-ANCA的主要靶抗原是丝氨酸蛋白酶3(PR3)[2]。AAV患病率为200/百万人,发病率为12～20/(百万·年)[3]。使用糖皮质激素治疗前,2年内的病死率高达93%,主要死因为肾脏和呼吸衰竭[4]。由于免疫抑制疗法的出现,极大地改善了AAV的结局。规范化的免疫治疗可将5年生存率可提高至≥70%[5]。AAV容易复发,且相关治疗药物不良反应较大,是该病患者病死率居高的原因之一,也是治疗此类患者的主要挑战。小剂量糖皮质激素联合细胞毒性药物是维持期AAV的基本方案,但有较高的复发率和药物毒性反应。近年来欧洲肾病学会指南推荐利妥昔单抗(RTX)治疗AAV,因而进一步探索RTX维持治疗AAV的复发率尤为重要。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索中国知网、Embase、PubMed、Cochrane Library,检索时间为建库开始至2022年3月,查找所有关于RTX治疗AAV的随机对照试验(RCTs)。

1.2 文献选择标准

1.2.1 纳入标准:(1)公开发表的RCTs;(2)经临床诊断为AAV,包括GPA、MPA、EGPA和肾脏局限型血管炎;(3)试验组采用RTX,对照组为安慰剂或其他治疗AAV药物。

1.2.2 排除标准:(1)非RCTs研究;(2)文献综述、系统评价、会议摘要及药理学等基础研究;(3)文献仅有摘要或数据不完整;(4)回顾性研究;(5)未完成的研究;(6)非英文和中文报告的研究。

1.3 文献筛选与数据提取 2名研究者独立筛选文献,按照纳入和排除的标准,两人交叉核对,意见不一致时通过讨论或征求第三者意见解决分歧,使用Excel进行数据提取。

1.4 质量评价 2名研究者根据Cochrane手册推荐随机对照试验偏倚风险评估表对纳入文献进行质量评价,以“低偏倚”“高偏倚”“不清楚”进行判断。对比筛选结果,意见不一致时通过讨论或征求第三者意见解决分歧。

1.5 统计学方法 使用RevMan 5.4软件进行Meta分析。使用比值比(OR)作为效应指标,区间估计采用95%可信区间(95%CI)。当P≥0.10且I2≤50%时可认为各研究间不存在异质性,采用固定效应模型进行分析;若各研究间具有异质性(P<0.10或I2>50%),则采用随机效应模型进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到234篇文献,最终纳入7篇文献,检索流程图及纳入文献基本特征见图1、表1。

表1 文献基本特征

图1 文献检索及筛选流程图

2.2 纳入文献质量评价 有6篇提及随机方法,1篇只提及“随机”字样。数据完整,无选择性报告。有4篇为非盲法,1篇不清楚是否采用盲法。1篇不清楚是否分配隐藏。Charles 2020、Specks 2013有选择偏倚的风险,见图2。

图2 文献质量评价图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总复发率:7篇文献均报告了总复发率,各研究间存在异质性(P=0.01,I2=62%),使用随机效应模型。结果显示,试验组总复发率差异无统计学意义[OR=0.58,95%CI(0.27～1.22),P=0.15],见图3。

图3 对照组与试验组总复发率森林图

2.3.2 不同时间复发率分析:2篇文献报道了12个月的复发率,2篇文献报道了28个月的复发率,分为2个亚组进行Meta分析。异质性检验结果显示,12个月的复发率P=0.71,I2=0%;28个月的复发率P=0.48,I2=0%,均使用固定效应模型。结果显示,12个月的复发率差异无统计学意义[OR=1.83,95%CI(0.32～10.48),P=0.50];28个月的复发率差异有统计学意义[OR=0.19,95%CI(0.09～0.41),P<0.000 1],见图4。

图4 对照组与试验组不同时间复发率森林图

2.3.3 不同疾病类型复发率分析:根据AAV临床类型分为GPA及MPA 2个亚组。其中2篇文献均报道了GPA及MPA的复发率,以此进行Meta分析。异质性检验结果显示,GPA的复发率P=0.42,I2=0%;MPA的复发率P=0.91,I2=0%,均使用固定效应模型。结果显示,试验组GPA的复发率低于对照组[OR=0.18,95%CI(0.08～0.44),P<0.000 1];MPA的复发率差异无统计学意义[OR=0.24,95%CI(0.03～1.71),P=0.15],见图5。

图5 对照组与试验组不同疾病类型复发率森林图

2.3.4 不同ANCA类型复发率分析:根据ANCA类型不同分为PR3-ANCA及MPO-ANCA 2个亚组。其中2篇文献报道了PR3-ANCA及MPO-ANCA的复发率,以此进行Meta分析。异质性检验结果显示,PR3-ANCA的复发率P=0.40,I2=0%,使用固定效应模型;MPO-ANCA的复发率P=0.10,I2=62%,使用随机效应模型。结果显示,试验组PR3-ANCA的复发率低于对照组[OR=0.26,95%CI(0.10～0.66),P=0.005];2组MPO-ANCA的复发率差异无统计学意义[OR=0.51,95%CI(0.02～11.99),P=0.68],见图6。

图6 对照组与试验组不同ANCA类型复发率森林图

2.4 敏感性分析 逐一剔除每项研究,对剩余研究重新进行Meta分析,将新的合并效应值与未剔除前的结果进行比较,结果显示各项结局指标均无明显变化,提示Meta分析结果较稳定。

3 讨 论

研究显示,AAV的常用治疗药物复发率较高,诱导缓解后约1/3 AAV在18个月内复发,25%～70%在维持缓解超过10年仍可复发[13-14]。提示AAV治疗需要寻找复发率更低的药物。外周血B细胞活化与AAV疾病活动和器官受累相关。RTX是一种靶向CD20的单克隆抗体,可选择性杀伤并清除B细胞,减轻机体免疫反应[15]。RTX为治疗AAV的药物,其有效性及安全性已基本得到证实,但RTX治疗AAV的复发率尚无统一结论。

本研究旨在比较RTX与其他药物治疗AAV的复发率。与早期系统评价相比,本研究纳入文献更多,样本量更大,且进行了亚组分析。本研究结果显示,RTX在12个月的复发率与对照组差异无统计学意义,28个月的复发率低于对照组,提示RTX的远期复发率更低。Jones等[7]在24个月时的复发率RTX与对照组无统计学差异,提示RTX治疗AAV时要降低复发率,持续时间可能为24～28个月,但最佳持续时间仍有待进一步研究探讨。对于不同疾病类型,RTX在GPA的复发率低于对照组,而在MPA中未观察到差异,这与纳入该亚组分析的Guillevin等[10]及Charles等[12]研究结果相一致。对于不同ANCA类型的患者,本研究的亚组分析提示,RTX在PR3-ANCA的复发率低于对照组,2组在MPO-ANCA的复发率未观察到明显差异。但该亚组分析有一定的缺点,首先纳入Jones等[7]及Guillevin等[10]均为非盲法研究,可能对研究结果造成一定干扰;其次,纳入的原始研究MPO-ANCA患者均较少,可能导致统计功效降低;再次,未纳入ANCA阴性的患者进行比较,故该分析结果不能外推至ANCA阴性患者。对于总复发率,试验组与对照组未观察到差异,与Guillevin等[10]、Terrier等[11]、Charles等[12]研究结果不一致,首先可能由于各研究质量不一致,其次原始研究时间均≥28个月,考虑也与随访时间有关。

本研究存在一定的局限:(1)AAV总体发病率较低,且RTX价格昂贵,相关研究较少;(2)各研究间质量不一致,可能对结果造成影响;(3)部分研究为非盲法研究,存在一定局限性;(4)EGPA因发病机制差异,在全世界范围内发病率均少,目前暂无EGPA的研究成果发布,故本研究的结论对于EGPA有一定局限性;(5)纳入的文献均为英文文献,西方人群以GPA为主,纳入的研究以GPA居多,而我国人群以MPA为主。

综上所述,RTX可降低AAV的远期复发率,但最佳持续时间有待进一步研究探讨。RTX可降低PR3-ANCA阳性的AAV的复发率,且用于GPA的复发率低于环磷酰胺(CTX)/硫唑嘌呤(AZA),而对于MPO-ANCA阳性的患者及MPA患者目前未观察到明显差异,需要更进一步研究。我国发病以MPA为主,且CTX/AZA成本更低廉,故临床用药时可综合评估患者病情、药物有效性、安全性、复发率、经济成本等多个因素选择药物。对于EGPA,目前进行的REAVOS研究是第一个评估RTX作为EGPA诱导缓解治疗的前瞻性试验,期待该研究成果的发布,同时也期待我国的高质量、大样本RCTs,为我国AAV的治疗提供循证依据。

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