儿童哮喘与脱敏治疗

佟杰

小儿哮喘的临床特点

小儿哮喘是一种气道慢性炎症性及气道高反应性疾病，涉及嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、肥大细胞、中性粒细胞、气道平滑肌细胞等多种细胞的参与。这种慢性炎症反应会引起支气管高反应性，在遗传和环境因素的触发下患儿常伴有可变的呼气气流受限，出现间歇性胸闷、呼吸短促、喘息、咳嗽等症状，常常在夜间、凌晨等时段急性发作或症状加重。

小儿哮喘具有异质性，临床症状是高度可变的，不仅患者之间可能不同，即使同一患者病情的发展也可能不同，经过适当的医疗干预，其症状是可逆的。小儿哮喘患者很多属于过敏性哮喘，其中粉尘螨是主要的過敏原。有报道显示，在过敏性鼻炎和哮喘患者中粉尘螨抗原特异性免疫球蛋白E（Ig E）抗体阳性的检出率高达7 0 %～8 0 %。

小儿哮喘的危险因素

遗传易感性和环境暴露是哮喘的两大危险因素，有哮喘家族史和过敏史的小儿具有更大的哮喘发病风险。

过敏性鼻炎与哮喘均属I型变态反应疾病，两病常合并存在，根据流行病学报道，2 0 %～4 0 %的过敏性鼻炎患儿患有哮喘，而8 0 %的哮喘患儿患有过敏性鼻炎。同时，有喘息史、特应性皮炎、急性上呼吸道感染的患者也会增加哮喘的发病风险。环境污染物，如烟雾、细颗粒物（P M 2 .5）、二氧化硫（S O2）等需要特别注意，会损害小儿肺功能，增加哮喘的发病风险及急性发作风险。

据报道，全球哮喘患儿的发病大约1 3 %归咎于交通相关的空气污染。有研究表明，妊娠期女性主动或被动吸烟，会导致其子女出生后哮喘的患病风险明显增加。此外，肥胖与哮喘也具有一定相关性，肥胖可能对小儿喘息和哮喘的发病有影响。

小儿哮喘的过敏状态评估

在小儿哮喘诊断时，一般5岁以上的儿童即可进行肺通气功能检测，能够为哮喘诊断、病情评估及哮喘控制水平评估提供重要依据。进行体内试验（皮肤点刺试验）或体外试验（血清变应原特异性Ig E检测）能够判断是否过敏以及识别相关变应原，有助于识别潜在诱因并采取相应的规避措施，为脱敏治疗提供依据。对于不足5岁或无法配合肺通气功能检测的小儿，可进行过敏原测定。

小儿哮喘的长期控制方案

目前哮喘尚难根治，根据全球倡议，哮喘管理的长期目标是实现对症状的良好控制，维持正常的活动水平，尽量减少未来恶化的风险。坚持早发现、早治疗，遵循持续、规范、个体化的治疗原则是实现哮喘管理目标的有力决策。

目前，吸入糖皮质激素是治疗小儿哮喘的基石，在这个基础上形成阶梯治疗，根据哮喘的严重程度按需采取升级治疗或降级治疗。近年来，针对重度哮喘的生物制剂已开始陆续上市，如奥马珠单抗、美泊利单抗等应用于儿童哮喘可获得较好效果。

脱敏治疗

脱敏治疗也称变应原特异性免疫治疗，在临床上的使用历史超过1 0 0年。

脱敏治疗是通过给予特定的过敏原来建立免疫耐受，这是唯一已知的通过靶向过敏原激活的免疫细胞来改变过敏性疾病自然进程的对因治疗。研究表明，脱敏治疗通过触发复杂的细胞和分子级联反应以及改变患者对各种过敏原的免疫反应，在缓解过敏性哮喘症状方面具有较好疗效。

脱敏治疗适用于5岁以上、病情控制良好的过敏性哮喘患者。对于不能通过药物治疗或改变环境充分控制病情的哮喘患儿，通常推荐进行脱敏治疗。哮喘患儿的免疫系统尚未发育完善，是接受脱敏治疗的最佳时期，总体疗效较成人患者更好。

（一）脱敏治疗的机制

脱敏治疗可引起无数细胞和分子事件的发生，这些事件大致可分为四类。

肥大细胞和嗜碱性细胞的快速脱敏：在最初暴露于治疗性过敏原剂量后，肥大细胞和嗜碱性粒细胞活性下降，这些细胞对环境蛋白的反应减弱，即使在特定Ig E存在的情况下也是如此。这个过程通常需要几个小时。

调节性T（T re g）细胞和调节性B（B re g）细胞的活化：T h 2细胞和T re g细胞之间的平衡状态对过敏性疾病有着至关重要的影响。抗原特异性T re g和B re g丰度在天然过敏原暴露和脱敏治疗期间都会增加，当被激活时，两种细胞类型都会分泌白细胞介素- 1 0（IL - 1 0）。IL - 1 0的分泌增加是诱导耐受状态的关键因素，通过分泌IL - 1 0能够有效抑制抗原特异性C D 4 + T细胞增殖。

T re g和B re g细胞诱导B细胞类别转换：血清特异性Ig E水平通常在脱敏治疗期间短暂升高，然后在数月或数年内逐渐下降。IL - 1 0诱导产生抗原特异性Ig G 4，与Ig E竞争肥大细胞和嗜碱性细胞表面的过敏原结合。在脱敏治疗过程中，血清特异性Ig G 4水平升高，可能阻断过敏原到达效应细胞结合Ig E，从而阻止肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化。T re g和B re g细胞分泌IL - 1 0和转化生长因子-β刺激B细胞进行类转换，潜在地抑制总Ig E和特异性Ig E，诱导保护性抗体Ig G 4和Ig A 2的产生。

抑制晚期效应细胞（嗜酸性粒细胞和T细胞）：成功的脱敏治疗会减少晚期反应，与肥大细胞介导的即时反应不同，晚期反应涉及嗜酸性粒细胞和T细胞在过敏原暴露部位的募集、激活和持续。晚期反应的抑制被认为与脱敏治疗的疗效及其对慢性过敏性炎症的影响有关。

（二）脱敏治疗的方式

脱敏治疗包括皮下免疫治疗与舌下免疫治疗，这两种方法均被证明可以减轻症状。有研究表明，皮下免疫治疗在减少咳嗽方面更有效，而舌下免疫治疗对喘息的反应更好；对室内尘螨和花粉过敏的患者，舌下免疫治疗普遍有效；脱敏治疗的效果持久，在脱敏治疗停止后至少可保持7～1 2年。与传统药物治疗不同，脱敏治疗需要精确诊断致病过敏原，以确定最佳的治疗方案。皮下免疫治疗与舌下免疫治疗的有效剂量都与过敏原有关。

（三）脱敏治疗的不良反应

脱敏治疗可引起不良反应，皮下免疫治疗的主要不良反应为过敏反应。有学者通过对2 0 0 8—2 0 1 3年2 8 9 0万次注射记录的皮下免疫治疗系统反应进行评估，发现未控制的哮喘是发生严重甚至致命不良反应的主要危险因素。在儿童哮喘中，不到5 %的受试者报告全身反应，过敏反应很少见。

世界卫生组织建议，哮喘患者1秒用力呼气量<7 5 %应该是皮下免疫治疗的明确禁忌证。严重哮喘的患者避免使用皮下免疫治疗，可以显著降低严重反应的风险。此外，在花粉高峰季节调整过敏原剂量可能会减小不良反应的发生风险。

舌下免疫治疗相对安全，很少出现过敏反应，没有死亡报告，但可引起一些轻微的局部副作用，如瘙痒、肿胀、溃疡、刺激和疼痛等，这些不良反应可能单独发生，也可能合并发生。对于小儿哮喘患者来说，舌下免疫治疗因可避免注射而更具优势，通常耐受性良好，即使使用多种过敏原或高剂量的方案，也很少见严重的过敏反应。此外，舌下免疫治疗可以在家中实施，因此依从性更好。

（四）脱敏治疗的费用

哮喘脱敏治疗的成本-效益取决于暂停治疗后临床获益的持续时间，以及脱敏治疗维持阶段的直接费用与节省其他药物费用之间的平衡。许多研究表明，在治疗哮喘相关的过敏性鼻结膜炎和过敏性鼻炎方面，脱敏治疗比药物治疗更具成本效益，特别是考虑到间接成本和对患者生活质量的改善。