浅谈医用雾化器的研究进展

2024-04-18姜祁翎魏增江曲艺孙志刚广东省药品监督管理局审评认证中心广东广州510080

中国医疗器械信息 2024年5期

姜祁翎魏增江曲艺孙志刚广东省药品监督管理局审评认证中心（广东广州 510080）

内容提要：总结医用雾化器的类别划分及各类雾化器的特点，概述各国医用雾化器的法规及标准要求，并阐述雾化性能主要指标及检验方法。

雾化吸入疗法是指使用专门的雾化装置将药物溶液雾化成微小的颗粒通过吸入的方法，进入呼吸道及肺内并沉积，从而达到迅速，有效和无痛的治疗作用[1,2]。医用雾化器是一种在治疗过程中将药液雾化成微小颗粒，让患者通过呼吸吸入药物，常用于治疗各种上下呼吸系统疾病的医疗设备。医用雾化器作为医用的雾化器具，一般作为二类医疗器械，受国家药监部门监管。随着我国对医疗器械领域法规及标准的日趋完善，对该类产品的监管要求也日趋提高。本文简要综述了医用雾化器产品的种类及特点，总结了历年来我国对该类产品的法规及标准化要求。

1.医用雾化器种类及特点介绍

医用雾化器种类繁多，根据使用部位不同，可以划分为眼科雾化器、呼吸道雾化器、创面雾化器、其他腔道雾化器等；根据雾化工作原理及结构设计不同，可以划分为超声雾化器、压缩式雾化器、微网式雾化器；根据是否重复使用可划分为一次性使用定量雾化器和重复使用雾化器。

随着雾化器技术的发展，涌现出一些新型工作原理的雾化器，如：①电热雾化器。其原理为通过加热丝加热药液进行雾化。②呼吸触发型雾化器。其原理为呼气时单向阀是关闭状态，药物气溶胶不外溢，吸气时单向阀是敞开状态，药物气溶胶被患者吸入人体，从而实现节约药物的目的。③与呼吸机连用的雾化器。该雾化器一般为超声微网式雾化原理，通过特殊转接头接入呼吸机管路，患者在机械通气的情况下实现雾化用药，而且不影响呼吸机的正常运行。

常规的医用雾化器通常以超声振荡或气体压缩机驱动的方式将药物雾化供患者吸入。以下列举临床使用最为广泛的三种典型雾化器做详细介绍（见表1）[3,4]。

表1.三种典型雾化器的对比及展示

2.各国对医用雾化器产品的法规及标准化要求

医用雾化器在世界各国一般作为医疗器械管理，在我国常规医用雾化器（不含药物）一般是作为二类医疗器械（中等风险程度器械）进行监管。我国对医用雾化器产品的标准化要求比较早，但早期雾化性能评价方法与美国欧洲等存在较大差异（如雾化粒径检测方法存在不同）。近年来随着《中华人民共和国药典》的更新及ISO标准转化成国标，关于雾化性能指标的评价方法基本与世界接轨。以下为世界各国对医用雾化器产品的法规及标准的要求。

美国：1993 年美国FDA 发布了雾化器的指导原则《Reviewer Guidance For Neutralizers》。

欧洲：2001 年欧洲标准化委员会发布了欧洲雾化器及其附件的标准：EN 13544-1:2001《Respiratory therapy equipment Part1;Nebulizing systems and their components》。2007年欧洲标准化委员会对上述标准做了修订。

中国：1993年我国发布了医用超声雾化器行业标准YY0109-1993；2012年CFDA发布了《雾化器技术审评指导原则》（压缩式+超声式）；2013年我国修订了医用超声雾化器行业标准YY/T 0109-2013；2016年CFDA修订了《雾化器技术审评指导原则》（压缩式+超声式）；2021年CFDA发布了《网式雾化器技术审评指导原则》；2021年我国发布了雾化器行业标准YY/T 1743-2021《麻醉和呼吸设备雾化系统和组件》；2023年CFDA正在组织修订《雾化器技术审评指导原则》（压缩式+超声式，待发布）；2023年我国正在组织修订医用超声雾化器行业标准YY 0109-2023（待发布）。

国际标准化组织（ISO）：2013年发布了ISO 27427-2013《Anaesthetic and respiratory equipment-Nebulizing systems and components》；在2023年修订ISO 27427-2023《Anaesthetic and respiratory equipment-Nebulizing systems and components》。

3.医用雾化器的主要雾化性能及其检测方法

3.1 医用雾化器主要雾化性能指标介绍[1,5,6]

对雾化治疗影响最大的雾化指标一般为雾化粒径、递送总量（气雾颗粒输出）、递送速率（喷雾速率）。

雾化粒径：对于呼吸道的雾化治疗效果至关重要，为了使药液到达气管，需要粒子径约为5μm，但是被认可的雾化器喷雾的粒子径在1～10μm分布时都有治疗的效果，具有这种粒子径分布的雾化器都没有问题。雾粒直径>10μm一般沉降在口咽部位；5μm左右雾粒一般可以沉降在气管和主支气管部位；2～3μm可能到达细支气管及其末端，甚至肺泡部位。<2μm的雾粒虽然沉积部位可能更深，但是粒径越小也越容易被呼出，进而影响到递送量。因此，并不是雾化粒径越小越好，为了使药液从气管到肺泡高效率地到达，雾化器的粒子径平均值一般调整在3～5μm。

递送总量（气雾颗粒输出）：该指标表征的是在给定的药液体积（或者质量）的情况下，有多少药液转化成了雾化颗粒，并且输送到了患者端。该指标对于医生对患者用药剂量计算至关重要。

递送速率（喷雾速率）：该指标一般是指单位时间内雾化的药液质量或体积。该指标临床上的意义就是雾化速度的快慢，通过该指标可以预估患者的雾化治疗时间。

3.2 医用雾化器主要雾化指标表征

我国雾化器产品对应标准制定单位分布在不同的专业技术委员会，同时药典也有涉及医用的雾化制剂的雾化指标的定义及检测方法，因此对于上述指标的定义及检测存在差异。

医用雾化器雾化性能的主要性能指标及对应标准见表2[7-10]。

表2.医用雾化器雾化性能的主要性能指标及对应标准

3.2.1 对于雾化粒径指标

YYT1743-2021 和《中华人民共和国药典》（2020 版四部），均采用级联撞击法检测空气动力学质量中值粒径（MMAD），该方法也是我国药典、美国药典及欧洲药典规定的雾化药物制剂粒径型式检测方法。对应的常用检测设备为新一代级联撞击器（Next Generation Impactor，NGI），典型设备为美国MSP公司的NGI（见图1）[11]。而YY/T0109-2013使用的光散射方法检测的一般是中位粒径（如：CMD、VMD或MMD），典型设备如：英国马尔文Spraytech激光粒度仪、国产Winner激光粒度分析仪（见图2）[12]。

图1.级联撞击器NGI

图2.激光粒度仪

级联撞击法，虽然可以准确定量各个粒径范围内的粒子，但只能把雾化颗粒的直径分为少数几个范围；并且测试过程繁琐，环境控制要求苛刻，每次检测都需要将NGI盘上的药物进行收集回收，清洗，然后用色谱仪进行定量分析，测试样品所需时间较长；考虑到检测的灵敏度，每次需收集多个喷次，导致无法观测到每一喷的情况。级联撞击法的测定结果经常受到检测环境湿度、温度、驱动器的孔径和长度、气流大小等因素的影响。多数情况下还需要为雾化器和级联撞击法的设备之间特别设计适配器，级联撞击法更多地适用于药物研发时，高精度实验室的使用，使用成本高[13]。

激光散射法直接测定激光发光部-受光部之间的横切的粒子直径。该方法具有快速、高通量、高分辨率的特点，适宜于测定大量的、呈云团状、快速移动的雾滴，能即时测定雾滴的形成和挥发过程中粒径的变化，测量具有即时性，因此特别适宜于液体型气雾剂的测定。其测试的雾滴变化虽然也受环境温度、湿度、喷雾口至激光光束的距离、液体挥发性等因素影响，但在目前的医疗器械检测机构中，这些因素都可以控制[14]。

2023年我国正在组织修订医用超声雾化器行业标准YY 0109-2023（待发布），该标准的征求意见稿中，既允许使用光散射方法，进行雾粒直径（VMD）的测量，也可以使用NGI测量MMAD。并且在该标准征求意见稿中，提出了光散射方法测得的VMD与MMAD之间的换算研究[14,15]。

3.2.2 对于雾化速度、雾化量指标

YY/T1743-2021[7]和《中华人民共和国药典》（2020版四部），均采用呼吸模拟器（典型设备为英国COPLEY公司生产的呼吸模拟器，见图3）对上述指标进行检测；呼吸模拟条件下可使用真实雾化药物进行含量测量（排除了呼出部分无效药物含量），该方法更科学合理地测量雾化速度及雾化量，为临床医生提供了更准确的用药指导。

图3.呼吸模拟器

而YY/T0109-2013使用的是“减重法”对上述指标进行测量，未考虑患者呼出部分的药物损失，且检测溶液一般为水（非真实药物），该方法进行测试的标称雾化率及雾化量无法有效表征这一性能指标[4]。

4.现状及展望

2023年5月1 日之前，医用雾化器的雾化粒径（光散射法）和雾化速率（减重法）的测量一般都是参考YY/T0109-2013。2023年5月1日以后，随着YY/T1743-2021的实施，级联撞击器（NGI）、呼吸模拟器等检验设备陆续引入国内，雾化器的性能指标的检测（MMAD、气雾颗粒输出、喷雾速率）逐渐与国际接轨。

国内医用雾化器企业发展起步较晚，高端雾化器市场占比较低。但是近年来，我国医用雾化器产业发展迅速，雾化器生产企业增长迅速。经查询国家药监局网站，国产各类医用雾化器产品注册证超过500个。虽然数量上有显著优势，但在知名度、临床认可度等方面，不及某些早期进入中国市场的国外品牌雾化器。随着国内雾化标准与国际标准的接轨，国内不少优秀雾化器制造企业脱颖而出。相信在不久的将来，国内雾化器将逐步缩小与国外知名雾化器的差距。