基于肠-脑-皮轴理论治疗黄褐斑经验撷萃

杨皓瑜，于鸿妲，周 涛，张丰川

（1.北京中医药大学东方医院 皮肤性病科，北京100078；2.首都医科大学附属北京中医医院 皮肤性病科，北京 100010；3.中日友好医院 皮肤科，北京 100029）

黄褐斑(melasma)是一种常见的后天获得性色素异常疾病，好发于面部，女性多见。发病因素多，发病机制尚不明确。肠-脑-皮轴是指肠道微生态，情绪行为和皮肤炎症之间的相互影响。这与中医认识黄褐斑发病涉及肝、脾功能异常的理论一致。张丰川教授基于上述理论，应用疏肝健脾法治疗黄褐斑，疗效显著。兹略述如下，以飨同道。

1 肠-脑-皮轴

肠-脑-皮轴假说1930 年首次被提出[1]，是指肠道功能的完整性和肠道菌群的平衡状态，可以影响皮肤炎症和情绪行为。肠道菌群参与调控脑部发育、应激反应、抑郁、焦虑、认知等中枢神经系统的活动[2]，即肠-脑轴。肠道菌群通过影响全身免疫系统、菌群和代谢产物转移等方式，调控皮肤分化和免疫反应，影响皮肤稳态建立、失调和重建过程，即肠-皮轴。慢性皮肤病普遍认为与心理疾病相关，即脑-皮轴。肠道菌群可能通过调节神经递质的产生介导神经系统和免疫系统之间的交流[3]，实现肠-脑-皮轴之间相互作用。

2 肠-脑-皮轴与黄褐斑

黄褐斑病因复杂，精神因素及微生态紊乱在其中均发挥主要作用（见图1）。

图1 肠-脑-皮轴与黄褐斑

不利的精神因素可以通过脑-皮轴直接增加皮肤色素沉着。其机理可能是通过下丘脑-垂体系统释放神经肽，如促黑素细胞激素(melanocyte-stimulating hormone，MSH)，可与黑皮素受体(melanocortin receptor，MCR)结合，活化腺苷酸环化酶，上调细胞内环化腺苷酸含量，增强酪氨酸酶活性，促进黑素细胞分化、增殖，加速黑素形成。MSH还可增加血清中铜离子或减少皮肤内硫基含量，间接加深色素沉着[4]。另一种神经肽是碱性成纤维细胞生长因子，可由表皮角质形成细胞产生，在紫外线照射后其含量明显上调,可与其他因子共同促进黑素细胞增殖，致色素增加[5]，进而产生黄褐斑，而黄褐斑对于美观的影响又反过来加重患者心理负担，产生不利的相互作用。

精神因素还可以通过肠-脑轴影响肠道功能和肠道菌群。中枢神经系统可以通过直接信号传导和间接信号传导两方面影响肠道微生物。直接信号传导通常涉及儿茶酚胺[6]，而间接信号传导主要涉及自主神经系统，其可以造成肠道生理变化从而影响微生物组成和功能，还可以调节肠黏液层的完整性[7]。肠道功能的失调和菌群的紊乱反过来对精神情绪因素也可以产生不利的影响。肠道菌群主要通过3类信号分子作用于中枢神经系统。这3类信号分子分别是：食物相关代谢物，内源性分子的代谢物，以及微生物胞壁组分[8]。有些内分泌因子直接与肠内分泌细胞，肠嗜铬细胞和黏膜免疫系统相互作用产生自下而上的信号传导；另一些则可以通过肠屏障进入血液系统，再通过血脑屏障影响大脑，而菌群、炎症信号和应激等可以改变上述2种屏障的通透性[9]。

当肠道菌群失调时，可以通过肠-皮轴对皮肤产生影响，在肠道屏障被干扰的情况下，肠道菌群及其代谢产物可以进入血液并向皮肤转移，破坏皮肤稳态[10]，增加皮肤的色沉，产生黄褐斑。同样,皮肤炎症导致细胞外透明质酸（hyaluronic acid，HA）的降解，而降解的HA 片段也可以进入血液循环转移至肠道，诱导脂肪细胞的分化而加重肠道炎症反应[11]。

3 肝郁脾虚证黄褐斑与肠-脑-皮轴

黄褐斑的中医病因病机常与肝气郁结，脾气不足等密切相关。肝主疏泄，喜条达而恶抑郁，肝气郁结，气滞不能推动血行而生成色斑。肝木失于条达，则乘克脾土，形成肝郁脾虚证。从现代医学角度讲，脾的功能与消化道及肠道微生物的功能密切相关[12，13]。脾胃虚弱，健运失职，肌肤失养色生暗斑，常伴随消化不良或大便异常等不适。脾气不足，则肝木易乘，为土虚木乘，也可形成肝郁脾虚证。因此肝郁和脾虚往往相继发生，且都能造成皮肤的色沉。

黄褐斑的肝郁脾虚证可与现代医学的肠-脑-皮轴相对应。一方面，焦虑抑郁等负面情绪可通过脑-皮轴影响神经肽如促黑素细胞激素、碱性成纤维细胞生长因子而促进皮肤色素沉着，这与中医肝郁气滞诱发黄褐斑的理论不谋而合。另一方面，不利的精神因素通过肠-脑轴从神经传导、内分泌、代谢产物等多种途径造成消化功能紊乱和菌群的失调。这与中医肝木乘脾的理论相一致。消化功能紊乱和菌群失调反过来又会加重情绪问题，造成恶性循环，这与中医的土虚木乘相一致。此外，肠道菌群的紊乱又通过肠-皮轴造成体内毒素无法排出，使皮肤抗氧化能力减弱，色素沉着增加，形成黄褐斑，这与中医脾虚失运造成黄褐斑的理论相一致。

4 疏肝健脾法通过调节肠-脑-皮轴治疗黄褐斑

4.1 疏肝健脾法的临机制变

依据肠-脑-皮轴理论，不利的精神因素、肠道菌群失调、黄褐斑3 者之间产生恶性循环，促进疾病的发生发展。而疏肝健脾类中药可以调节肠道菌群，改善焦虑抑郁情绪，进而改善皮肤色沉。张丰川教授临床上多以疏肝健脾法为主来论治黄褐斑，根据疾病的复杂情况，临机制变。

4.1.1 以疏肝健脾为主治疗黄褐斑

临床上表现为黄褐斑颜色发青，面色青黄，偏瘦，善太息，心烦不悦，胸胁胀痛，食欲不振，纳呆腹泄，乏力，经前加重，月经量少，舌质暗，胖有齿痕，脉弦细等症的患者，认为是典型肝郁脾虚证，常用疏肝健脾法治疗。张教授自拟疏肝健脾方：柴胡、香附、郁金、合欢花、茯苓、月季花、泽兰、炒白术、白扁豆、炙甘草等，并随证加减。如伴有畏寒的加干姜、巴戟天，月经血块多的加红花等。

4.1.2 病态复杂辅以疏肝健脾法

张丰川教授观察到临床上黄褐斑的疾病态势并非单纯的肝郁脾虚，涉及很多脏腑，同时要结合气血、阴阳、寒热辨证。如气血亏虚时以八珍汤为主，肾阴不足时选用六味地黄丸为主，阳虚时选用桂枝剂为主。在此基础上，还辅以疏肝健脾类药物，可以在众多补药中让方子“活起来”，使病程长、顽固不化的斑散开化掉。

4.1.3 细化疏肝与健脾，疗效显著

肝脾的脏腑功能失调不仅有肝郁脾虚一个证型，治疗上也不止有疏肝健脾一种方法。对于肝，可以应用柴胡、郁金类药物疏肝，还可以用白芍、天麻等来养肝、柔肝、平肝，必要时应用琥珀、羚羊粉、龙胆草来清肝，镇肝。对于脾，可以用党参、白术等健脾，还可以用干姜、木香等实脾、理脾、温脾，甚至可以应用芩连平胃散来泻脾等。

4.2 疏肝健脾类中药的药理机制

疏肝类中药具有调节神经递质，抗抑郁的作用。柴胡中含有的柴胡皂苷可以增加突触蛋白的表达[14]，提高大脑中高香草酸、去甲肾上腺素、多巴胺及5-羟色胺的水平[15]，还可以有效减少海马CA3 区的神经细胞凋亡[16]，从而发挥抗抑郁和抗焦虑作用。香附[17]参与促性腺激素释放信号通路、神经营养因子信号通路以及黏着斑信号通路，进而抑制因抑郁导致的神经元的损伤。除此之外，疏肝之品还可以调节肠道菌群，修复肠黏膜屏障损伤。如郁金是经典的疏肝类药物，现代研究表明，郁金散对抗生素相关性大肠湿热证大鼠肠黏膜屏障损伤具有一定的修复作用，能抑制血TNF-α、IL-1β 和结肠组织髓过氧化物等含量的增加以及肠黏膜分泌型免疫球蛋白A（SIgA）含量的减少，调节肠道菌群向正常水平恢复[18]。

健脾益气类中药可能发挥调节肠道菌群的作用。党参中的党参多糖可以促进双歧杆菌的生长、提高乙酸的代谢，抑制肠道潜在致病菌过度生长，发挥调整微生态失调的作用[19]。白术可以提高双歧杆菌的黏附性[20]，并且对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等致病菌有明显的抑制作用[21]。

疏肝类和健脾类中药联合应用可以调节肠道菌群的组成及代谢，并通过影响脑肠肽及单胺类神经递质的分泌来改善抑郁行为[22]。逍遥散能通过调节肠道菌群改善慢性束缚应激模型大鼠的抑郁行为[23，24]，抑制炎症反应的同时还能显著上调5-羟色胺的水平[25]。

5 典型案例

患者女，45 岁，个体职业。主述面部黄褐色斑片2 年、加重1个月。近2年由于家庭和工作经常焦虑、紧张、心烦郁闷，面部左侧颧部出现一小片黄褐色斑，未予重视，未系统诊治，之后面积逐渐增大，致两侧颧部均出现大片黄褐色斑，不痛不痒，经期及日晒后加重，近1 月日晒后色斑明显。刻下症：口苦心烦，胸胁胀满，善太息，心烦失眠，神疲乏力，食少纳差，腹胀腹泻，胃喜暖恶凉，月经量少。查体见面部青瘦，两颧部大片褐青色斑片，如树叶状，边界尚清晰。舌胖淡，质暗，苔白，脉弦细滑。诊断：黄褐斑。辨证：肝郁脾虚。治则：疏肝健脾。方药：柴胡12g，郁金12g，香附12g，党参12g，茯苓15g，合欢花15g，干姜6g，苏梗12g，白僵蚕12g，玫瑰花12g，升麻12g，炙甘草10g。14 剂，日1剂，每剂2次早晚分服。

二诊：服上药后自觉面部色斑边缘有淡化，面积略缩小，无其他不适，月经量仍少。舌脉同前。在前方基础上加当归15g，女贞子15g，炒酸枣仁20g，继服21 剂。煎服法同前。

三诊：面部色斑明显淡化，缩小50%以上，诸症减轻，月经量逐渐增多，在前方基础上去郁金，茯苓改为茯神30g。继服21 剂。煎服法同前。之后随访自述精神大好，色斑基本消退。

按语：患者中年女性，因生活工作原因导致肝气郁结造成焦虑紧张情绪，木郁克土，肝脾不和，造成食少纳呆，腹胀腹泻，为典型的肝郁脾虚证，应用疏肝健脾法，效果明显。方中柴胡、香附、郁金均为疏肝理气要药，党参、白术、茯苓健脾，干姜温阳暖胃，升麻配柴胡升举阳气，载药上行，白僵蚕去面部瑕疵。一诊见效后，适当减去郁金，加入当归养血调经，女贞子滋水涵木，枣仁、茯神重在安神，神安则情志安，诸症减轻。