结节性硬化症患者孕产期管理研究进展

杨凤泊，刘 颖

（中日友好医院 妇产科，北京 100029）

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种影响多个系统的常染色体显性遗传疾病[1]，由编码hamartin 和tuberin的TSC1（9q34）基因或TSC2（16p13.3）基因突变引起[2，3]。TSC 患病率为1/20 000，发病率为1/6 000～1/10 000[2]。该病会导致多个器官系统出现错构瘤，患者的症状和严重程度多种多样[4]。由于TSC 对多个器官系统的严重影响，妊娠合并TSC 的病例十分少见。TSC 患者能否妊娠，妊娠期间应该如何管理，以及围产期注意事项，是众多妇产科医师关注的问题。

1 TSC患者临床表现

TSC 是一种常染色体显性遗传病，约1/3 患者有家族史，2/3 患者是由新发基因突变所致的散发病例[5]。TSC 的主要临床特征和次要临床特征见表1。确诊TSC需要满足2 个主要特征，或1 个主要特征加上≥2 个次要特征。疑诊TSC 需要具备1 个主要特征，或≥2 个次要特征[2，6]。仅肺淋巴管肌瘤病（pulmonary lymphangiomyomatosis，PLAM）和肾血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipomas，RAML）作为主要特征同时存在时，还需要其他特征方可诊断为TSC。

表1 TSC的临床特征

既往文献表明，TSC 患者与一般人群相比预期寿命较短，这些患者多在青年时期死于主动脉瘤或脑动脉瘤破裂，病因以和心衰相关的室壁瘤或脑动脉瘤多见，而老年患者多死于肾脏受累和PLAM[7]。PLAM 是一种囊性肺部病变[8]，可导致肺功能严重受限[8]，最常见的临床症状为呼吸困难和气胸，严重时可危及生命。PLAM 多发生于生育年龄，而且女性发病率高于男性，既往研究提示使用性激素类药物，或者妊娠期可加重病情。对于PLAM，预防措施包括避免吸烟以及接种流感疫苗，避免使用外源性雌激素、生育控制等。针对PLAM 的治疗以对症为主，目前无有效治疗手段。对症及支持治疗包括辅助供氧、运动恢复和肺康复等，同时需要增强营养。既往研究提示，PLAM治疗可能与mTOR 信号传导通路激活相关，故可用mTOR 抑制剂如西罗莫司等治疗原发病[6]，因为药物具有副作用，并且需要长期应用才能维持受益，故建议肺功能正常或轻度受损患者进行支持治疗和针对并发症的治疗。对于晚期PLAM 或mTOR 抑制剂难以治疗的患者，肺移植通常是较好的选择[6]。PLAM 发生气胸、乳糜胸等风险较高，一旦发生需要对症处理。

双肾广泛血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML），也是TSC 的临床特点之一。大约80%的患者会出现RAML[9]，RAML 常表现为双侧、多发，肿瘤大小及数量随年龄增长而增加，逐渐出现腹部巨大肿块、阵发性或持续性腹痛，甚至急性腹膜后大出血，致低血容量休克或死亡，少数患者出现肾功能不全、尿毒症。其他常见的肾脏病变包括多囊肾病、肾囊肿和肾细胞癌。虽然RAML 通常无症状，但也存在破裂和出血的风险。RAML 逐渐增长，发生肿瘤内出血等，可导致疼痛并影响肾功能。

神经系统方面，超过80%～95%的TSC 患者有脑损伤[10]，但是脊髓损伤罕见。对于脑部病变，室管膜下结节（subependymal nodules，SEN）从脑室壁隆起，由SEN 发展而来的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma，SEGA），皮质或皮质下结节是几种常见病变[11，12]。颅内病变可能会引发孟氏孔扩大或阻塞，进而导致颅内压升高，最终导致难以控制的癫痫发作，TSC 中70%～90%的患者会出现癫痫发作[10]。

在心血管系统方面，心脏横纹肌瘤（cardiac rhabdomyoma）在儿童患者中较多见，约占60%～70%，临床表现为心脏各部位占位，最常累及的部位是左心室，大多数心脏横纹肌瘤在出生后消退，并逐渐消失。心脏横纹肌瘤可能会损害心室功能，干扰瓣膜运动以及导致流出道梗阻，可能与心律失常有关。个别随年龄生长的心脏横纹肌瘤，可突然破裂引起循环衰竭导致死亡。心脏横纹肌瘤是儿童期心脏肿瘤中最常见的形式[13]，青少年期猝死和死产等与心脏横纹肌瘤密切相关[14]。

2 TSC育龄期女性妊娠风险评估

对于育龄期妇女，能否妊娠、能否生育是广大研究者十分关注的问题。一般而言，患有癫痫或其他发作性疾病的妇女在怀孕期间面临更高的死亡风险[10]。所以如果在妊娠前就明确患有TSC，需要谨慎评估能否生育。例如有过癫痫发作的女性患者，妊娠期间癫痫发作的风险升高，故建议咨询神经内科后决定能否生育。另外孕前如果合并较大的RAML，可能会影响妊娠，流产风险较高，孕期有较高的腹膜后肿物破裂大出血等风险。备孕期发现肾错构瘤时，应提前告之妊娠相关的母体和胎儿风险，若瘤体较大时建议孕前积极外科处理[15]。选择性肾动脉栓塞术为目前RAML破裂出血及预防其再破裂的标准治疗[16]。孕前还需要评估肺功能，看是否能够耐受孕期呼吸系统的改变。

另外，建议有妊娠意愿的TSC 患者，在妊娠前进行基因检测，如果是合并TSC2 基因突变，可能会导致孕妇本人在怀孕期间各个系统症状加重，并且新生儿的预后较差。合并TSC1 基因突变，往往症状相对较轻[2]。大多数新发TSC2 突变病例发展为严重神经功能障碍、智力缺陷和癫痫的风险很高。遗传性TSC1 突变的家族性病例发生神经障碍的可能性较低[17]。TSC1 突变倾向于引起更温和的临床症状，而新发TSC2 突变倾向于更严重的预后情况[18]。目前TSC 基因检测较为困难，因为TSC1、TSC2基因范围较大，突变形式非常多，甚至可能在片段截断、拼接等过程中造成周围基因的突变，例如PKD1 基因突变会导致多囊肾发生。通用高分辨率第二代测序技术，能够对全部外显子及内含子区进行检测[19]，但也可能会遗漏微小的突变位点。亟待更新更准确的检测技术，以期能够更加敏感地捕捉到TSC基因突变。

3 TSC患者孕期管理和胎儿TSC早期诊断

对于胎儿来说，如何进行TSC 早期筛查是妇产科医生非常关注的问题。临床工作中，最常见的情况是在妊娠中期或晚期超声常规扫描中发现胎儿合并心脏肿瘤，进而疑诊TSC。例如孕期心脏超声发现心脏横纹肌瘤，可能提示胎儿合并TSC。据文献报道，产前检查发现胎儿心脏横纹肌瘤，则胎儿患TSC 的风险＞50%[20]。另外如果胎儿脑部MRI 提示有神经系统病变，也提示疑诊TSC[20]。因此有研究者提出可以在孕期对有家族史的患者，常规进行心脏超声检测及脑部MRI检测，对胎儿是否合并TSC 进行早期诊断[21]。一旦胎儿疑诊TSC，建议后续向三级产前保健中心咨询，并向心脏病专家、儿童神经科医生和遗传学家进行咨询。此外应建议孕妇进行羊膜穿刺术，检测TSC1 和TSC2 基因。在没有致病变异或可能致病变异的情况下，建议进一步检查父母双方眼底情况、肾脏成像（超声、TDM或MRI）和脑MRI（包括FLAIR 和T2 加权序列）。评估TSC的预后是一项艰巨的任务，面对预后的不确定性，一些夫妇可能会选择终止妊娠，而另一些夫妇则会考虑维持妊娠，因此完整的信息支持对于决策过程至关重要。

对于孕妇来说，孕期需要对各个器官系统进行监测，尤其是在妊娠前已经发现病变的区域。既往研究提示，妊娠或使用外源性雌激素可激发或恶化PLAM[22]，增加气胸、乳糜胸、呼吸衰竭等风险。已诊断PLAM 或TSC 的患者，若选择妊娠需定期评估肺功能，如果孕前肺功能好，平稳期可考虑妊娠，妊娠期间建议每3 个月复查肺功能。在肾脏方面，既往曾有报道，妊娠期RAML 发生自发性破裂[23]，在分娩过程中造成了严重的腹膜后大出血，进而导致低血容量性休克。因此对合并RAML 的患者，孕期需持续进行随访。有研究提示，依维莫司可能有缩减妊娠期肾脏错构瘤的效果[24]。还有研究通过对妊娠小鼠进行实验得出结论，妊娠期给予雷帕霉素和地塞米松可以缓解TSC 症状，尤其是肾脏方面[25]。为了降低孕期出血风险，对于合并多发RAML 的孕妇，在瑞芬太尼镇静下，可以于妊娠28 周完成RAML大部分血管区域的动脉栓塞[26]。

4 结节性硬化症患者分娩方式选择和围产期管理

妊娠合并TSC 需要考虑更多因素，如母儿安全、是否能够继续妊娠、以及终止妊娠的时机和方式等。对于TSC患者来说，如果继续妊娠有癫痫、血流动力学明显波动、心律失常、心衰甚至心脏骤停，呼吸功能衰竭等风险，就需要考虑终止妊娠[10]。TSC 不是剖宫产的绝对指征，需要考虑孕妇的耐受力和出血风险，酌情放宽手术指征，并考虑术中行绝育术。如果选择阴道分娩，需要考虑到在分娩过程中患者可能会因为宫缩引起的疼痛、焦虑和过度通气而诱发癫痫。妊娠会增加心脏的负担，在分娩过程中由于疼痛刺激、紧张、焦虑以及血流动力学剧烈波动等诱因，心律失常、心脏横纹肌瘤破裂的风险增加[27]。另外需要考虑到肾脏方面，目前无证据显示择期剖宫产能够降低RAML 破裂发生风险[26]。但是RAML 可能会在分娩期发生破裂，导致妊娠期急腹症。另外巨大瘤体压迫会加重母亲心肺功能异常，并导致产力轴偏离骨盆轴继而影响分娩，因此需要酌情放宽手术指征。

如果选择进行剖宫产术，需要综合患者意愿和病情考虑是否同时行绝育术，围术期需要麻醉科评估风险，在麻醉方式选择方面，椎管内麻醉与全身麻醉均可满足手术要求。椎管内麻醉不仅可以避免全身麻醉插管失败和降低返流误吸的风险，还可以为患者提供有效的镇痛，减少术后恶心呕吐，肺部感染和深静脉血栓风险，提高术后生活质量，但是由于硬膜外注射会使颅内压急剧增高，有导致难以控制的癫痫发作的风险。脑和脊髓内的良性肿瘤可能是椎管内麻醉禁忌症[27]。另外在椎管内麻醉时，患者呈清醒状态，存在紧张、焦虑、局麻药入血等可能，有严重心律失常发作风险[28]。如果选择全身麻醉，需要注意在TSC中有15%的患者合并口腔结节，可导致气道管理困难[28]，因此，合并TSC 的患者在决定插管前应充分评估是否为困难气道，并做好相应人员与物品准备。术中术后管理方面，需要严密监护有无癫痫发作及心律失常的发生，术中应维持循环动力学稳定，避免输液过量，术后应充分镇痛，预防术后出血。

5 总结

TSC 是一种常染色体显性遗传性疾病，累及多个器官系统，包括脑、眼、心脏、肺、肝脏、肾脏和皮肤等，主要表现为各个器官系统良性错构瘤，临床表现呈现多样性。目前无确切治疗手段，临床建议对症治疗。TSC 患者如病情稳定，可考虑妊娠。妊娠合并TSC 较为罕见，孕期TSC 各个器官系统症状有加重趋势。妊娠期以及围产期、围术期，需要多学科综合评估。同时孕期建议对胎儿进行心脏超声检查，一旦胎儿疑诊TSC，需进行家系调查，以及胎儿脑组织MRI 检测，羊水穿刺TSC 基因检测等，综合评估胎儿预后。在孕妇分娩后，考虑到外源性雌激素会加重PLAM，建议避孕方式选用绝育术、宫内节育器、单纯孕激素皮下植入剂、屏障避孕等措施。对于TSC 患者，应该从能否妊娠、孕期管理、终止妊娠时机、分娩或手术方式、麻醉方法、术中术后管理、新生儿管理等多方面入手，加强多学科评估及动态监测，进而保障母婴安全。