酸枣仁汤治疗脑卒中后失眠有效性和安全性的系统评价和Meta分析＊

李 晶，李非洲，鲁海菲，冉思邈，王 平

（1.湖北中医药大学中医临床学院 武汉 430065；2.湖北中医药大学基础医学院 武汉 430065；3.湖北中医药大学老年医学研究所 武汉 430065）

脑卒中是全球成人的第二大死亡原因和第三大致残原因，给社会和家庭带来沉重的打击和负担，已成为严重的全球性公共卫生问题[1]。脑卒中又称脑血管病、中风等，是由血管原因引起的急性局灶性中枢神经系统损伤所致的神经功能缺损，包括缺血性中风和出血性中风[2]。失眠是最常见的睡眠问题之一，指存在合适的睡眠环境和睡眠机会时，对睡眠时间和（或）睡眠质量仍无法感到满足，并对日间功能造成影响的主观体验[3]。

37%-57%患者脑卒中后出现失眠，成因复杂，可能与涉及睡眠调节和唤醒的神经调节机制被破坏、缺乏活动、抑郁、疲劳、脑卒中损害部位等有关[4-6]。卒中后失眠可能加重神经功能损害及延缓神经再生，易导致焦虑、抑郁等精神心理疾病，影响脑卒中患者神经功能恢复和回归社会生活，甚至增加患者卒中复发及死亡风险[5,7]。临床上，医护人员多关注脑卒中后患者神经功能恢复，对卒中后失眠等并发症重视尚不足。因此，开展有关卒中后失眠的研究具有重要意义，以期提高卒中后失眠患者生活质量、改善其预后，同时增加临床对卒中后失眠的关注度。目前临床治疗卒中后失眠常用药物包括苯二氮卓类、非苯二氮卓类、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂、抗精神药物、抗抑郁药物等，长期使用易出现成瘾性、耐药性，且不良反应多，有些甚至对卒中患者神经功能恢复存在负面影响[8]，这些缺点限制了其在临床上的长期应用。中医药在治疗卒中后失眠方面方法较多，效果明显，不良反应较少，更符合卒中后失眠患者的治疗用药需求。酸枣仁汤由酸枣仁、川芎、知母、茯苓、甘草组成，具有养血安神、清热除烦之效，其出自张仲景《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治篇》“虚劳虚烦不得眠，酸枣仁汤主之”，是临床常用治疗失眠的经典方剂，已有不少研究探讨其疗效及机制。本研究采用系统评价的方法，旨在评价酸枣仁汤治疗卒中后失眠的有效性及安全性，为卒中后失眠的中医药治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国知网、万方、维普、CBM 数据库收集中英文发表的文献，检索时间为建库至2023 年9 月15 日，并检索Clinicaltrials.gov 查找未发表和在研的临床试验，通过手工检索纳入研究的参考文献补充搜集。检索策略中文以中国知网为例，英文以PubMed 为例，具体检索策略见表1和表2。

表1 中国知网检索策略

表2 PubMed检索策略

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 研究对象

①明确诊断为脑卒中：有临床或影像学证据支持，包括短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血等[9]；②符合失眠的诊断标准[10]；③失眠发生在脑卒中后。

1.2.2 干预措施

对照组采用西医常规药物治疗，如地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑等[10]。治疗组给予酸枣仁汤治疗，可在酸枣仁汤原方基础上随症加减，但均以酸枣仁汤为主方；可与其他治疗相结合，如西医常规药物、耳穴埋豆、针灸、音乐疗法等治疗。

1.2.3 结局指标

有效性指标：临床治疗有效率，匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI），美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）；安全性指标：不良反应发生率。

1.2.4 研究类型

有关酸枣仁汤治疗卒中后失眠的随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）。

1.2.5 排除标准

①无中文或英文摘要；②不明确是否符合纳入标准，且无法联系原作者获得进一步资料。

1.3 文献筛选和资料提取

2 名系统评价员首先进行文献选择、纳入以及研究数据提取的预试验，以提高评价员选择标准的一致性。然后2 名评价员再独立筛选、纳入文献及提取数据，如评价员存在分歧，可讨论解决，若无法达成一致则请第三方协助；如资料缺失，则与原作者联系以获取进一步信息。文献筛选时先通过阅读标题和摘要，确定可纳入下一阶段的研究，再进入全文阅读筛选阶段决定是否纳入。数据提取的主要内容有：①纳入研究基本信息，包括标题、发表年份、第一作者、联系方式；②研究对象特征，包括性别、年龄、病程等；③具体干预措施；④偏倚风险评价各条目具体信息描述；⑤结局指标，包括临床治疗有效率、PSQI 评分、NIHSS评分、不良反应等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

使用Cochrane 手册的“偏倚风险评估”工具进行研究质量评价，2 名评价员先进行纳入研究偏倚风险评价的预试验，以提高评价员评价标准一致性；然后评价员再独立进行偏倚风险评价，分歧及资料缺失处理同文献筛选阶段。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta 分析，计数资料如临床治疗有效率、不良反应发生率，使用比值比（Odds ratio，OR）作为效应指标；计量资料PSQI 评分、NIHSS评分使用均数差（Mean difference，MD）作为效应指标，各效应量均给出点估计值和95%可信区间（CI）。采用χ2检验评估研究间的统计学异质性，P>0.1或I2不大于50%，认为异质性可接受，使用固定效应模型（Fixed effect model）合并统计量；反之则认为异质性较大，需进行敏感性分析或亚组分析等以探讨异质性来源。当系统评价的纳入研究达到10项时，通过漏斗图来检查研究是否存在报告偏倚的可能。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初筛获得253 篇文献，其中英文文献27 篇、中文文献226 篇，剔除重复后有153 篇，标题和摘要筛选后有33 篇需阅读全文，最终有13 个RCT 纳入定性分析和定量合成[11-23]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果图

2.2 纳入研究的基本特征

13篇文献发表于2012-2023年，共1002例患者，其中酸枣仁汤治疗组505例，西医常规治疗对照组497例。干预措施：6 项研究为酸枣仁汤单独治疗[13-16,19-20]，另4项为酸枣仁汤联合其他治疗（西医常规药物、耳穴埋豆、中药汤剂、针灸等）[11-12,17-18,21-23]。结局指标：11 项研究报告了临床治疗有效率[11-14,16-18,20-23]，8 项研究报告了PSQI 评分[12,14-15,17,19-22]，3 项研究报告了NIHSS 评分[15,19-20]，共5个研究报告了不良反应[13,17,19-20,23]。纳入研究的基本特征表见表3。

表3 纳入研究的基本特征表

2.3 纳入研究质量评价

13个研究中，4项按随机数字表法随机分组[12,15,18,20]，1项按信封法分组[13]，均评价为低风险；5项研究仅提及随机[11,14,19,21-22]，均评价为不确定；2 项按入院顺序分组[17,23]，1项按采取治疗方案不同分组[16]，均评价为高风险。13项研究均未提及随机分配隐藏（选择性偏倚）、对研究对象及研究人员实施盲法（实施偏倚）、对结果评价者实施盲法（测量偏倚），均评价为不确定。13项研究均无病例脱落、失访等，结果数据的完整性（随访偏倚）评价为低风险。2项研究报告多个结局指标[17,20]，且包括预设研究指标，均评价为低风险，2 项研究仅报告一个结局指标[11,18]，选择性报告结果（报告偏倚）均评价为高风险。13项研究均未描述其他偏倚可能，评价为不确定。纳入研究的偏倚风险评价结果见图2、图3。

图2 纳入研究偏倚风险评价总结图

图3 纳入研究偏倚风险评价表

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床治疗有效率的比较

11 项研究报告了临床治疗有效率[11-14,16-18,20-23]，共820 例患者。异质性检验提示无异质性（P=0.70，I2=0%），采用固定效应模型，Meta分析结果提示在临床疗效方面，酸枣仁汤组和西医常规治疗组的组间差异有统计学意义[OR=4.25，95%CI（2.79，6.46），P<0.00001]，说明酸枣仁汤组治疗卒中后失眠患者临床治疗有效率高于西医常规治疗组，见图4。

图4 酸枣仁汤组和西医常规治疗组临床治疗有效率比较森林图

2.4.2 PSQI评分的比较

8 项研究报告了PSQI 评分[12,14-15,17,19-22]，共668 例患者，异质性检验提示存在高度异质性（P<0.00001，I2=99%），见图5。按酸枣仁汤单独或酸枣仁汤联合其他治疗与西医常规治疗比较进行亚组分析，提示酸枣仁汤单独组与西医常规治疗组比较，异质性检验提示存在高度异质性（P<0.00001，I2=99），对该亚组纳入的研究逐一排查，进行敏感性分析，发现I2均>50%，未找到异质性来源，由于存在不能解释的统计学异质性，放弃了该亚组的Meta分析结果；酸枣仁汤联合其他治疗与西医常规治疗比较，异质性检验提示无异质性（P=0.77，I2=0%），使用固定效应模型，Meta 分析结果提示在PSQI评分方面，酸枣仁汤联合其他治疗组和西医常规治疗组的组间差异有统计学意义[MD=-2.78，95%CI（-3.24，-2.33），P<0.00001]（见图6），说明酸枣仁汤联合其他治疗组在卒中后失眠患者PSQI 评分改善方面优于西医常规治疗组。通过亚组分析发现两组间异质性来源于酸枣仁汤单独或联合其他治疗与西医常规治疗，由于存在临床异质性，放弃总的Meta分析结果。

图5 酸枣仁汤组和西医常规治疗组PSQI评分比较森林图

图6 酸枣仁汤联合其他治疗组和西医常规治疗组PSQI评分比较森林图

2.4.3 NIHSS评分的比较

共3 个研究报告了NIHSS 评分[15,19-20]，共278 例患者，异质性检验提示存在高度异质性（P<0.00001，I2=99%）。对纳入的研究逐一排查，进行敏感性分析，发现去除张春艳等[19]的研究后，异质性可接受（P=0.26，I2=22%），该研究患者治疗前NIHSS 评分较另外两项研究明显高，说明该研究纳入的患者神经功能缺损症状更重，病情更为严重，找到异质性来源，由于该研究与另外两项研究存在临床异质性，故剔除该研究，采用固定效应模型，Meta 分析结果提示在NIHSS评分方面，酸枣仁汤组和西医常规治疗组的组间差异有统计学意义[MD=-1.58，95%CI（-1.95，-1.21），P<0.00001]，说明酸枣仁汤组治疗卒中后失眠患者在神经功能缺损改善方面优于西医常规治疗组，见图7。

图7 酸枣仁汤组和西医常规治疗组NIHSS评分比较森林图

2.4.4 不良反应发生率的比较

共5 个研究报告了不良反应[13,17,19-20,23]，共402 例患者，报告的常见不良反应为恶心呕吐、肠胃不适、腹泻及头晕乏力、白天嗜睡、皮疹等。异质性检验提示异质性可接受（P=0.22，I2=30%），采用固定效应模型，Meta 分析结果提示在不良反应方面，酸枣仁汤组和西医常规治疗组的组间差异有统计学意义[OR=0.38，95%CI（0.20，0.71），P=0.003]，说明酸枣仁汤组治疗卒中后失眠患者的不良反应发生率较西医常规治疗组更低，见图8。

图8 酸枣仁汤组和西医常规治疗组安全性比较森林图

2.5 发表偏倚评价

酸枣仁汤和西医常规治疗的临床治疗有效率的发表偏倚分析：图形散点分布较对称，可认为本研究的发表偏倚较小，见图9。

图9 临床治疗有效率的发表偏倚漏斗图

3 讨论

目前，脑卒中后失眠的发病机制尚不明确，可能与脑卒中后脑组织损伤，神经体液调节机制紊乱如乙酰胆碱、5-羟色胺、褪黑素等递质水平失调导致睡眠周期紊乱，脑血流改变，大脑皮质兴奋与抑制障碍等有关[24]。卒中部位也可能导致卒中患者失眠发病率增加，如右侧大脑半球、丘脑、脑干（包括脑桥被盖）。另外，多种环境因素影响如住院患者处于陌生环境、噪音等，失去连续睡眠，药物不良反应、卒中后抑郁等均可导致失眠[25]。脑卒中后失眠严重影响卒中患者预后，一项前瞻性队列研究结果表明脑卒中后失眠患者更易患抑郁、焦虑，且增加患者残疾率，影响患者脑卒中1 年后回归工作[26]。Zunzunegui 等[27]对局灶性脑缺血大鼠连续3 天进行12 h 睡眠剥夺，发现睡眠障碍通过减少轴突出芽和神经发生、血管生成对脑卒中神经功能恢复和神经可塑性产生不利影响。有研究表明，卒中后失眠对卒中患者肢体功能、活动能力等运动康复及记忆力、沟通能力、情感等功能恢复均产生不利影响[28]。

西医常规药物治疗存在一定局限性，不适合临床长期使用，中医药治疗卒中后失眠方法多样，效果显著，不良反应少，已被广泛用于卒中后失眠的临床治疗。药物治疗包括中药汤剂如酸枣仁汤、黄连阿胶汤等，中成药如养血清脑颗粒、参芪五味子胶囊等；非药物治疗包括针灸、耳穴埋豆、推拿按摩等[29-30]。酸枣仁汤是中医治疗失眠的经典方，历史悠久，优势突出，临床应用广泛。Ni 等[31]对中草药治疗失眠进行系统评价，发现最常使用的中药是酸枣仁，最常用的中药方剂是酸枣仁汤和温胆汤等，均具有良好的临床应用前景。Liu 等[32]对酸枣仁汤治疗慢性失眠的有效性和安全性进行了系统评价，发现酸枣仁汤单用或联用西药可提高慢性失眠患者的临床有效率、降低复发率，改善患者生活质量，并可降低不良反应发生率。然而酸枣仁汤对卒中后失眠的疗效及安全性评价尚有待进一步完善，以丰富卒中后失眠的中医药治疗理论体系。

本研究从临床治疗有效率、PSQI 评分、NIHSS 评分、不良反应发生率4 个结局指标对酸枣仁汤治疗卒中后失眠的有效性和安全性进行了系统评价，纳入13 项RCT，共1002 例患者。Meta 分析结果表明，在有效性方面，酸枣仁汤组临床治疗有效率高于西医常规治疗组；酸枣仁汤联合其他治疗组与西医常规治疗组比较，降低PSQI 评分更显著；酸枣仁汤治疗组在降低NIHSS 评分、改善神经功能缺损方面优于对照组。在安全性方面，酸枣仁汤组不良反应发生率较西医常规治疗组更低，报告的常见不良反应为呕吐腹泻等消化系统症状及头晕乏力、嗜睡等神经系统症状，还有少数皮疹患者报道，对症处理后症状消失或未经处理自行好转。整体而言，酸枣仁汤组以消化系统症状多见，西医常规治疗组以神经系统症状更为多见。Dai等[33]进行了一项关于自拟宁心安神方（酸枣仁剂量最大）治疗缺血性脑卒中后血虚肝热型失眠的随机对照研究，发现宁心安神方与佐匹克隆比较，总有效率高，PSQI、ISI 评分、中医证候评分下降更明显，且不良反应少，与本研究结果类似。

现有不少动物实验探讨酸枣仁汤治疗失眠的机制，Yi 等[34]通过一项动物实验发现酸枣仁汤具有增强非快速眼动睡眠活动的作用，其作用可能是通过GABAA 受体介导；还发现与苯二氮卓类药物比较，对睡眠强度和快速眼动睡眠无明显抑制作用，提示酸枣仁汤比经典镇静催眠类药物更适合用于失眠的治疗。Dong 等[35]发现酸枣仁汤对失眠小鼠模型有改善睡眠作用，机制可能是通过调节Orexin-A 的表达，影响了失眠小鼠HPA 轴的稳态和相关神经递质的释放。李悦等[36]通过建立PCPA 失眠大鼠模型发现，酸枣仁汤可调节P2X7 受体的表达，从而作用于CaMKⅡ、PKC、P38MAPK三条信号通路，通过调节其mRNA和蛋白的表达量来调整失眠大鼠睡眠，认为这可能是酸枣仁汤治疗失眠的干预机制。这些实验研究从不同方面探讨了酸枣仁汤治疗失眠的具体机制，暂未检索到酸枣仁汤治疗脑卒中后失眠的相关实验研究来阐释其机制，有待进一步研究予以探讨。

本研究是目前第一个有关酸枣仁汤治疗脑卒中后失眠的系统评价，具有一定创新性，对卒中后失眠的临床治疗存在重要意义，丰富了中医药治疗卒中后失眠的理论体系，发挥了祖国医学的优势。本研究严格按照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions》[37]中的有关规定进行每一步的评价，且文献检索较全面，收集中英文发表的文献，且没有发表限制，科学方法严谨。但仍存在一定局限性：①纳入研究的方法学部分交代不明，存在一定偏倚风险，故应结合临床实践谨慎分析解释。②本研究所纳入研究均为小样本研究，缺乏关于酸枣仁汤治疗卒中后失眠的大样本多中心临床研究，影响了研究的外部真实性。③对于PSQI 评分存在无法解释的异质性，NIHSS 评分存在明显异质性，最终纳入Meta 分析的研究仅2项，这可能导致结果存在偏倚。

综上所述，酸枣仁汤治疗脑卒中后失眠可提高患者的临床疗效、改善神经功能缺损程度，联合其他治疗可改善患者睡眠质量，且不良反应发生率较西医常规治疗更低。酸枣仁汤与西医常规治疗相比较，其在治疗卒中后失眠患者的有效性及安全性方面优势均突出，可作为卒中后失眠治疗的中医药策略之一，以提高患者生活质量、改善患者预后。受纳入研究局限性的限制，酸枣仁汤治疗卒中后失眠的有效性及安全性仍有待更多高质量研究予以进一步验证。