醋乳香现代研究进展及质量标志物的预测△

张嘉慧，张林林，郝艳琦，许浚，4*，张铁军，4*

1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津药物研究院 药物成药性评价与系统转化全国重点实验室，天津 300462；3.和光中药科技（天津）有限公司，天津 300301；4.天津药物研究院 天津市中药质量标志物重点实验室，天津 300462

乳香为橄榄科植物乳香树Boswellia carteriiBirdw.及同属植物B.bhaw-dajianaBirdw.树皮渗出的树脂，分为索马里乳香和埃塞俄比亚乳香，味辛、苦，性温，具有活血定痛、消肿生肌的功效[1]，临床上因生用气味辛烈，对胃的刺激较强，易引起呕吐，所以不常用，多用醋炙品[2]。《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020 年版收载的乳香炮制品是醋乳香，但未规定其质控指标，由于醋乳香化学成分复杂，成分之间交互作用，而现代研究大多是以醋乳香的乳香酸类[3]和挥发油类[4]成分的含量为指标，以及对颜色等性状特征的主观描述，质控指标单一，有效成分的含量没有保障，因此，亟须一种更加系统而全面的方法对醋乳香的质量进行整体评价。

中药质量标志物（Q-marker）是由刘昌孝[5]院士针对现有质量评价与控制方法所存在的问题提出的新概念，其贯穿了中药种植、生产、加工、制剂等全过程，以克服现有质量标准的多种不足，提高质量一致性、可控性和溯源性，有利于中药产品生产过程控制和质量监管。本文对醋乳香的化学成分及药理作用进行综述，以此为基础拟将Q-marker 的概念用于醋乳香质量控制研究，从特有性、有效性、配伍环境、可测性等方面对醋乳香Q-marker 进行预测分析，为建立及完善其全程质量控制标准提供理论依据。

1 醋乳香研究进展

1.1 醋乳香的化学成分

醋乳香主要含有萜类和挥发油类，其中萜类分为五环三萜类、四环三萜类和大环二萜中西松烷型二萜类。醋乳香挥发油成分复杂，主要含有乙酸辛酯、正辛醇等[6]。

1.1.1 三萜类 五环三萜类是醋乳香中最具有特征性的有效成分，具有很多生理活性和药理作用。五环三萜按照母核类型可分为齐墩果烷型、乌苏烷型和羽扇豆烷型。四环三萜类按照母核类型分为甘遂烷型和羊毛脂烷型，见表1、图1。

图1 醋乳香中三萜类成分化学结构

表1 醋乳香中三萜类成分

1.1.2 西松烷型二萜类 醋乳香中大环二萜主要是西松烷型，该类化合物是一大类具有14 元环碳骨架的结构新颖、特殊且具有重要生物活性的天然产物。这一类化合物最早分离自陆生植物[11]和烟草[12]中，随后在海洋生物中被发现。近年来，随着大量学者对乳香的深入研究，发现了乳香中含有西松烷型二萜类成分，目前少有对醋乳香中西松烷型二萜的报道，有研究通过超高效液相色谱飞行时间质谱法（UPLC-Q-TOF/MS）发现因香酚（incensole，23）、因香酚氧化物（incensole oxide，24）、松柏烯（cembrene，25）、异瑟模环烯醇（thumbergol，26）、乙酸因香酚氧化物（incensole oxide acetate，27）、因香酚二氧化物（incensole dioxide，28）和因香酚三氧化物（incensole trioxide，29）7个成分[13]，部分西松烷型二萜类化合物结构图见图2。

图2 醋乳香中西松烷型二萜类成分化学结构

1.1.3 挥发油类 挥发油是乳香的药效成分之一，化学成分复杂，醋炙后挥发油组成成分类别包括萜类、醇类及有机酸类成分[7,14]（表2）。乳香在醋炙后有些挥发油成分相对含量增加或有新的成分产生，如α-侧柏烯在醋炙后产生，乙酸冰片酯和乙酸辛酯2 个成分含量在低温下随着炮制时间延长而增加，在高温下随着炮制时间延长而减少[14]。

表2 乳香中挥发油类成分

1.2 醋炙后化学成分的变化

研究发现，随醋炙温度升高或炮制时间的延长，乳香中三萜类成分如榄香醇酸、β-榄香酮酸、tsugaric acidA、9,11-去氢-α-乳香酸、9,11-去氢-β-乳香酸、3-乙酰基-9,11-去氢-α-乳香酸、3-乙酰基-9,11-去氢-β-乳香酸、3-乙酰基-α-乳香酸和3-乙酰基-β-乳香酸9 个乳香酸含量升高，其中3-乙酰基-9,11-去氢-β-乳香酸含量变化幅度最大；而11-羰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乙酰乳香酸、α-乳香酸、β-乳香酸4 个成分含量降低[15]。推测与11 位羰基在酸和热的作用下发生反应，生成具有热稳定性的π-π 共轭结构9,11-去氢结构有关[16]。此外，3 位含有羟基乳香酸成分醋炙后含量略显降低，3 位含有乙酰基乳香酸成分含量升高，推测3 位羟基在酸性条件下与醋中乙酸酯类成分的乙酰基上C 原子发生亲核取代，生成3 位乙酰基的新成分。甘遂烷型的乳香酸类成分在醋炙之后含量显著升高[15]。

通过比较乳香炮制前后挥发油中主要成分组成及含量的差异，得出乳香醋炙后挥发油成分（如乙酸辛酯、正辛醇、柠檬烯、γ-萜品烯、芳樟醇、α-萜品醇、乙酸葵酯、β-榄香烯和西柏烯）含量增加[17]，而乙酸乙酯、α-蒎烯等在乳香中含量较少且炮制后含量减少。萜类成分含量随醋炙温度的升高及醋炙时间的延长而增加，醇类及有机酸酯类成分反之，大部分成分随醋炙程度加深而含量增加[14]。

1.3 醋乳香的药理作用

《中国药典》2020 年版关于乳香的功效记载为“活血定痛，消肿生肌”[1]，外用可治疮痈肿毒、妇科炎症等，用生品较好；内服多用醋炙乳香治疗跌打损伤、瘀血肿痛[18]。乳香醋炙后活血祛瘀、抗炎镇痛之效增强。

1.3.1 抗炎镇痛 乳香作为治疗炎症的中药历史悠久，而醋炙乳香会增强抗炎效果。有报道显示，相较于醋炙前的11-羰基结构成分，具有9,11去氢结构的乳香酸抗炎活性更强[19]。乳香醋炙后抑制炎症因子分泌的作用显著增强，3-乙酰基-9,11-去氢-β-乳香酸显示出明显的抑制炎症因子分泌活性[15]。醋炙后乳香酸成分含量增加，同时吸收作用增强，这些变化应该都与乳香醋炙后抗炎活性的增强有关，实验表明醋乳香可以对溃疡性结肠炎发挥更加显著的治疗作用[20]，3-乙酰基-9,11-去氢-β-乳香酸可能为乳香醋炙增效的物质基础之一[21]。田中心等[19]研究表明乳香炮制前后抗炎作用为清炒品>醋炙品>生品，由角叉菜胶诱导的大鼠胸腔白细胞游走抑制实验表明，乳香醋炙后抗炎作用显著增强，抗炎机制与抑制总蛋白渗出及抑制前列腺素（PG）E2、一氧化氮（NO）生成有关。在印度，乳香用来治疗风湿性关节炎、骨关节炎[22]等疾病。从乳香中提取的一种新物质5-loxin（主要成分为3-O-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸）可以通过抑制炎症过程和软骨退变来缓解骨关节炎（OA）关节疼痛[23]。沈阳玲[18]通过实验证明醋炙乳香对醋酸致痛的镇痛作用的潜伏期有明显的延长。胡素连等[24]以小鼠的痛阈值和家兔眼睛充血、水肿数为评价指标，筛选乳香最佳炮制工艺的实验结果为乳香生品的痛阈明显小于炮制品，而充血、水肿数明显多于炮制品，表明乳香炮制后镇痛作用增强，刺激性降低。汪莹[7]研究表明，乳香、炒乳香和醋乳香对原发性痛经均具有治疗作用，且醋乳香效果更佳。

1.3.2 活血祛瘀 有学者根据活血化瘀中药的作用特点和强度将其分为和血、活血、破血三大类，醋乳香具有活血行血祛瘀的作用。活血化瘀类中药[25]在改善血液流变学、改善血流动力学、改善微循环、促进血管再生、抗血栓作用、抗血小板作用等方面作用显著。乳香醋炙过程的炮制辅料醋也同样对乳香活血作用的改善发挥了积极作用。醋中含有丰富的具有活血止痛作用的川芎嗪、四氢哈尔满碱、麦角胺等活性成分，因此，辅料醋中的成分也是乳香醋炙后活血止痛作用增强的重要物质基础[26]。张琳琳等[27]从体内体外两方面评价乳香醋炙前后对大鼠血瘀模型的改善作用，乳香和醋乳香均具有抑制全血血小板聚集、改善寒凝血瘀大鼠模型的血液流变学和抗凝血作用，且醋炙后的改善作用更好。朱志会等[28]研究结果表明，β-乳香酸能显著改善血瘀证大鼠血液流变学异常，并保护其血管内皮功能。α-乳香酸在体外抑制急性早幼粒细胞白血病血管新生，从而抑制HL-60 细胞的增殖，其作用可能与下调血管内皮生长因子（VEGF）及其受体基因Flt-1有关[29]。Tawfik[30]通过高脂大鼠模型研究乳香酸对其作用，实验表明乳香酸具有良好的抗聚集作用，可减轻高脂血症加重，氧化应激和炎症反应。乳香及其炮制品可降低血瘀大鼠模型中D-二聚体、凝血酶和抗凝血酶复合物水平，PGI2 含量增加，表明乳香具有活血化瘀作用[31]。管红珍等[32]采用体外血小板黏附率测定法测定血小板黏附性，探讨乳香及醋炙品对动物血小板黏附性的影响，结果显示乳香经醋炙后活血化瘀作用增强，提示乳香生用活血，醋炙祛瘀具有一定科学道理，故在临床使用乳香治疗血瘀痛经等疾病时，应该考虑使用乳香醋炙品，以发挥更好的临床疗效。

1.3.3 其他 宋志前等[33]通过乳香醋炙前后对2 型糖尿病大鼠的改善作用研究结果表明，乳香醋炙后可以显著提升2 型糖尿病大鼠的胰岛素水平，降低空腹血糖及糖化血红蛋白（GHb）含量，抑制NO及内皮素（ET）-1 水平，可见醋炙确实提升了乳香对2 型糖尿病的改善作用。乙酰乳香酸（BC-4）能抑制不同组织来源的恶性肿瘤细胞的生长、诱导恶性细胞凋亡、诱导恶性细胞分化，如诱导HL-60 人造幼粒白血病细胞沿粒系方向分化、抑制B16F10小鼠黑色素瘤细胞的生长、也能诱导MV3 人黑色素瘤细胞分化等[34]。Chen 等[35]研究表明乳香酸（BA）可以显著降低对乙酰氨基酚引起的肝细胞Toll样受体3（TLR-3）、TLR-4、髓样分化初级应答基因88（MyD88）、核转录因子（NF）-κB 和应激活化蛋白激酶（JNK）等蛋白和因子的上调，发挥肝细胞保护作用。

1.4 刺激性研究进展

有研究表明，乳香挥发油可对大鼠肝脏造成一定程度的损伤[36]，乳香中挥发油会引起胃肠道刺激所导致的恶心呕吐等不良反应。相关研究报道显示，乳香醋炙后胃肠刺激性减少，挥发油可能是刺激性成分的重要组成部分。钱百炎[37]通过实验证明乳香生品挥发油具有刺激性。杨辛欣等[38]利用黏膜给药具有药物吸收起效快的特点，且黏膜神经较敏感，易于观察刺激性结果，选择阴道给药途径，对乳香挥发油刺激性进行研究，确定乳香挥发油具有中度刺激性。

2 醋乳香Q-marker的预测

2.1 基于成分特有性的Q-marker预测

中药化学成分复杂，特有性是质量控制和质量评价的重要条件[39]。如果将普遍存在的成分用作含量测定指标，就不可能准确评估不同中药的具体质量特征。成分的特有性是中药质量控制方法的基本要求，其重要价值在于对各种药物的有效鉴别和对中药质量评估与质量控制。因此，中药的质量控制应基于中药成分的特有性。

2.1.1 萜类化合物生物合成途径 据文献分析，萜类化合物为乳香的主要化学成分，该类化合物的合成途径有2 条：位于细胞质中的甲羟戊酸途径（MVA）和位于质体中的甲基赤藓醇-4-磷酸途径（MEP）[40]或脱氧木酮糖-5-磷酸途径（DXP）[41]。这2条途径主要分为3个阶段：第一阶段是中间体异戊烯基焦磷酸（IPP）和其双键异构体二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP）的生成。第二阶段是3 种直接前体物质香叶基二磷酸（GPP）、法尼基焦磷酸（FPP）和香叶基焦磷酸香叶酯（GGPP）的合成。第三阶段是萜类化合物直接前体GPP、FPP、GGPP 在萜类合酶催化下分别形成单萜、倍半萜、二萜化合物的骨架[42]，见图3。

图3 萜类生物合成途径

2.1.1.1 五环三萜类化合物生物合成途径 乳香酸类是五环三萜类化合物，为醋乳香中最主要的成分。五环三萜类化合物由质体中由丙酮酸和甘油醛-3-磷酸经一系列反应来合成异戊烯基焦磷酸（IPP），IPP被运输至胞质中参与萜类合成。在IPP异构酶（IDI）的作用下，IPP 与二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP）相互转换。在胞质的MVA 中，乙酰辅酶A 为初始供体生成IPP，IPP 与DMAPP 在二磷酸合成酶（FPS）作用下转化成法尼基焦磷酸（FPP），又在鲨烯合成酶（SQS）的作用下合成角鲨烯，然后经鲨烯环氧酶（SE）催化转变为2,3-氧化鲨烯[43]。2,3-氧化鲨烯经过氧化鲨烯环化酶（OSC）的环化生成五环三萜类骨架[44]。

2.1.1.2 二萜类生物合成途径 西松烷型二萜类是近年来在乳香中发现的活性成分。二萜化合物通常是由GGPP 在二萜合酶的催化作用下形成二萜烃骨架，然后通过次级酶促反应，如羟基化、过氧化、甲基化、酰化、糖基化或裂解重排等修饰，产生具有更多结构多样性和生物活性的最终产物[45]。西松烷型二萜类化合物由GGPP 发生亲核加成生成十四元环，经重排反应生成重要的中间体（C1），从而演变为各类结构，这一中间体可能是所有分离的西松烷型二萜的前体[46]。

2.2 基于成分有效性的Q-marker预测

质量控制的根本目的是对中药有效性的控制，因此，“有效”是Q-marker 的核心要素。“性”即中药的性味，是药物的特有属性，反映了中药的本质特征。“效”即中药的功能效用，反映中药具有的生物活性和防治疾病的作用。药性和药效是中医药理论的核心概念，两者体现中药的物质基础作用人体疾病主体的不同层面、不同方式的生物效应表达形式。将药性和药效均纳入乳香的Q-marker 研究，才能反映中药质量的完整性[47-48]。同时，药物的体内过程及其动力学规律使其功效产生物质基础，药代动力学/药效/体内过程（PK/PD/T）的时-效、量-效关系更是中药复杂体系生物效应表达规律的客观实质。因此，中药Q-marker 的有效性表达应体现在药效、药性和体内过程3个方面[49]。

2.2.1 基于成分与传统药性关联的Q-marker 的预测分析 中药的药性理论不仅是中医理论的重要组成部分，也是指导中医临床配伍的重要依据。醋乳香味辛、苦，性温。辛味属于中药五味之一，其性大多温热，气芳香，具有“能散、能行”等功效[50]。气为血之帅，血为气之母，气能促进脉络中的血液循环，辛能行气，亦能行血，辛药能调节升降之气，通于血脉，使气血运行通畅。辛味药的性味与其所含的化学成分有着相对应的关系。其主要化学成分，可概括为3 类：一是挥发油，二是氨基酸、有机酸，三是苷类、生物碱。其中挥发油及苷类的刺激性辛辣味是构成辛味药味感的物质基础之一[51]。显然，与其他中药材相比，辛味的中药材含有更多的萜类和挥发油，所以认为萜类和挥发油可能决定了传统中药材的辛味[52]。《中药学》第2 版[50]，总结“苦”味的基本功效为能泄、能燥、能坚，通常认为其还具能温、能发、能下等方面功效。味苦者，其化学成分大多包括生物碱、挥发油、苷类、醌类、黄酮类及苦味素等，苦温药以挥发油为多，而生物碱和苷类成分为苦寒药的主要性味来源[53]。由于挥发油具有辛温发散之力，又因为挥发油中各类成分决定了苦味的来源，所以辛味往往并存于苦温药中[54]。

因此，萜类和挥发油成分可以被认为是醋乳香性味表达的物质基础，有望作为醋乳香的Q-marker选择的重要参考依据。

2.2.2 基于传统功效变化的Q-marker 的预测分析 在醋乳香的历史沿革及现代研究进展的基础上，发现其炮制前后的化学成分差异与传统功效的转变具有关联性。乳香经醋炙后，能缓和刺激性，去除其难闻而又致呕的气味，利于服用，便于粉碎。“因醋入肝经且资住痛”[55]，醋炙乳香能增强活血行气止痛、收敛生肌的功效，并能缓和刺激性，现代多用此法炮制[56]。

醋炙后乳香酸含量增加，抗炎活性增强，董运茁[15]针对炮制前后差异成分的抗炎活性进行评价。体外抗炎实验表明，醋乳香对于肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β及IL-6 的抑制作用明显优于乳香，而醋炙后含量提升最为显著的3-乙酰基-9,11-去氢-β-乳香酸成分展现出了较好的抗炎作用，其与乳香协同的抗炎效果接近醋乳香，可见炮制后含量增加的3-乙酰基-9,11-去氢-β-乳香酸成分可能是乳香醋炙增效的药效物质基础之一。活血化瘀作用进一步增强，9,11-去氢结构的乳香酸成分在醋炙后含量增加10.8 倍。而体外初步的抗炎筛选结果也表明，该类成分的抗炎活性与11-羰基-β-乙酰乳香酸和β-乳香酸类似[16]，这可能也是乳香醋炙后改善血管内皮细胞功能障碍和动脉粥样硬化作用增强的原因[27]。醋炙后乳香镇痛作用明显增强，这可能与正辛醇、芳樟醇和乙酸辛酯等成分含量增加有关[57-59]。

根据以上分析，3-乙酰基-9,11-去氢-β-乳香酸、9,11-去氢-α-乳香酸、9,11-去氢-β-乳香酸、3-乙酰基-9,11-去氢-α-乳香酸、乙酸辛酯和正辛醇是乳香炮制后的主要变量成分，联系传统功效的变化，可能是其发挥主要药效的物质基础，推测其为醋乳香的Qmarker的候选成分。

2.2.3 基于体内过程的Q-marker 的预测分析 醋乳香性温，味辛、苦，归心、肝、脾经。在谢建絮[60]的研究中，醋乳香具有促进气血运行、消肿止痛的功能。β-乳香酸和11-羰基-β-乙酰乳香酸在除脑组织外的所有器官中都有发现，主要是在肝、脾、肺和肾组织中，在心脏组织中也有少量的发现。从组织分布结果来看，β-乳香酸和11-羰基-β-乙酰乳香酸在肝脏和脾脏组织中的浓度较高，说明这些器官可能是β-乳香酸和11-羰基-β-乙酰乳香酸的主要靶器官，这与中医关于醋乳香药材性味归经的理论基本吻合。毛细血管流量、通透性及组织细胞亲和力等是影响药物体内分布主要因素，与其他组织相比，β-乳香酸和11-羰基-β-乙酰乳香酸在肝脏中的含量最高，肝脏是一个血流量大、血液循环好的组织器官，其药物的转移率和转移量都比较大，同时，药物从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进入肝，再进入血液循环。因此，β-乳香酸和11-羰基-β-乙酰乳香酸在肝脏中的分布得到了解释。夏媛媛[61]研究表明，大鼠灌胃给药后，11-羰基-β-乙酰乳香酸在组织中迅速广泛分布，给药后3 h时胃、肠、肝、肾、脑、脂肪组织中药物含量均达到峰值，给药12 h 后，各组织中的浓度均有明显下降，表明11-羰基-β-乙酰乳香酸在组织内不易蓄积。实验表明，11-羰基-β-乙酰乳香酸在大鼠体内经历了广泛的Ⅰ相、Ⅱ相代谢，产生的代谢产物主要通过粪便及胆汁排泄[62]。宋笑丹等[63]对β-榄香烯脂质体在大鼠体内的组织分布进行研究，结果在富有网状内皮系统的肝、脾、肾中分布较多，血中分布也较多，有利于维持较高的血药浓度，达到治疗目的，而在心脏中分布较少，有利于降低心毒性。

醋乳香化学成分复杂，其中11-羰基-β-乙酰乳香酸、β-乳香酸、β-榄香烯等有望作为醋乳香的Qmarker的候选成分。

2.3 基于入血成分的Q-marker的预测分析

中药所含成分虽然复杂，但只有被吸收入血的成分才能发挥作用，这些成分包括中药所含成分的原形成分和代谢产物；通过分析中药口服给药后血液中的成分，确定中药的体内直接作用物质，是快速、准确地研究确定中药药效物质基础的有效途径[64]。因此，血中移行成分被用作初步确定醋乳香质量的基本要素。张纪红[13]采用UPLC-Q-TOF/MS技术对活血止痛胶囊中吸收入血的原型成分中的碎片离子进行解析和鉴定，其中吸收入血的原型成分中有11-羰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乙酰乳香酸、α-乳香酸、β-乳香酸、α-榄香酮酸、β-榄香酮酸、3-乙酰基-α-乳香酸和3-乙酰基-β-乳香酸等13个三萜类化合物和血浆中代谢物中的11-羰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乙酰乳香酸、α-乳香酸、β-乳香酸、β-榄香酮酸等均来源于醋乳香。赵金凤[65]采用气相色谱-质谱法（GC-MS）测定发现，8 h 时乳香挥发油经皮吸收成分有14 个成分：α-蒎烯、β-香叶烯、乙酸己酯、β-顺式-罗勒烯、正辛醇、芳樟醇、异龙脑、4-松油烯、乙酸辛酯、乙酸冰片酯、顺式-香叶醇、乙酸壬酯、β-榄香烯和甘香烯，其中以乙酸辛酯的含量最高，其次为正辛醇。

综上，11-羰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乙酰乳香酸、α-乳香酸、β-乳香酸、β-榄香酮酸、3-乙酰基-α-乳香酸、3-乙酰基-β-乳香酸、乙酸辛酯和正辛醇等成分可以考虑作为乳香的Q-marker。

2.4 基于配伍环境的Q-marker的预测分析

中药多以复方的形式进行临床运用，配伍理论是中医药理论的核心内容。同一药材在不同处方中可以发挥不同的作用，因此，针对性的Q-marker 也不同[49]。醋炙乳香-没药药对可增强活血止痛之功，广泛应用于治疗跌打损伤、痈疽疮疡、风湿病的中药复方中。含有醋炙乳香-没药药对中成药大多有活血理气功效，醋炙乳香、没药配伍（1∶1）后对抑制血小板聚集、抗凝血酶活性表现为协同增效作用，可能增强药对的活血化瘀功效，且挥发油部位为重要的活性部位之一，挥发油部位与水提物部位配伍组合在活血化瘀效应方面可能存在一定的协同增效作用[66]。陈婷等[67]采用UPLC-Q-TOF-MS/MS 对醋炙乳香、没药配伍前后化学成分溶出分析，发现配伍（1∶1）后五环三萜类（α-乳香酸、β-乳香酸等），四环三萜类化合物（榄香酮酸、3-乙酰氧基-16-羟基-24-甲基达玛烷、3-羟基甘遂烷-7,24-二烯-21-酸/3-羟基甘遂烷-8,24-二烯-21-酸等）溶出量显著增加，环倍半萜类、大环二萜类化合物某些成分溶出下降，活性评价表明五环三萜酸类、四环三萜酸类成分均有显著的抑制LPS 诱导的小鼠巨噬细胞释放NO 的作用，表明两药配伍协同增效机制与化学成分溶出变化相关。现代药理学研究发现[68]，活血化瘀类中药能够通过拮抗正常细胞突变、直接杀伤细胞、诱导肿瘤细胞分化和凋亡、阻断肿瘤血管生成和改善血液流变、增强免疫功能、对放化疗的增效减毒等多方面发挥抗肿瘤作用。醋炙乳香、没药作为常用活血化瘀药对，是治疗肿瘤经典名方之一西黄丸的主要组成[69]，醋炙乳香没药均有一定的抗肿瘤作用，且对乳腺癌细胞株具有一定的特异性，为西黄丸抑制肿瘤的主要活性成分。郑杭生等[70]通过实验证明了醋乳香没药挥发油的镇痛作用，醇提部分则可以明显增强挥发油的镇痛效果。

综上，临床应用醋乳香配伍治疗瘀血所致的病症时，应将其抗炎有效成分三萜类作为方剂配伍Qmarker 的选择参考。醋乳香配伍发挥镇痛作用时，应将挥发油类作为方剂配伍Q-marker的选择参考。

2.5 基于可测性的Q-marker的预测分析

化学成分的可测性是确定中药Q-marker 的主要依据。郑立红等[14]利用GC-MS 分析乳香醋炙前后挥发油的含量及变化，结果表明乳香与醋乳香的主要成分均为乙酸辛酯、正辛醇、α-蒎烯、柠檬烯，大部分成分随醋炙程度加深而含量增加，而己酸乙酯、α-蒎烯等在乳香中含量较少且炮制后含量减少。汪莹等[17]采用GC-MS 鉴定醋乳香成分，并采用GC 同时测定其中挥发性成分中柠檬烯、乙酸辛酯、芳樟醇、正辛醇的含量。郑玉丽[71]采用高效液相色谱法（HPLC）和GC，分别测定醋乳香中11-羰基-β-乙酰乳香酸的含量和挥发油中的乙酸辛酯的含量；并建立了醋乳香的指纹图谱，系统地反映了醋乳香内含成分的全貌。范桂强等[72]用薄层色谱法（TLC）对醋乳香进行定性鉴别；用HPLC 测定醋乳香主要活性成分11-羰基-β-乙酰乳香酸的含量。董运茁等[15]基于UPLC-Q-TOF-MS 建立榄香醇酸、β-榄香酮酸、tsugaric acid A、9,11-去氢-α-乳香酸、9,11-去氢-β-乳香酸、3-乙酰基-9,11-去氢-α-乳香酸、3-乙酰基-9,11-去氢-β-乳香酸、3-乙酰基-α-乳香酸和3-乙酰基-β-乳香酸等13 种乳香酸成分含量测定方法。宁张驰等[3]采用HPLC 对醋乳香中α-乳香酸、β-乳香酸、3-乙酰基-α-乳香酸和3-乙酰基-β-乳香酸等6 种乳香酸类成分进行含量测定。

综上，基于成分可测性可以将α-乳香酸、β-乳香酸、3-乙酰基-α-乳香酸、3-乙酰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乙酰乳香酸、3-乙酰基-9,11-去氢-β-乳香酸、乙酸辛酯和正辛醇等作为乳香Q-marker的参考选择。

3 结语

乳香为进口药材，在临床上应用广泛。目前关于乳香成分的研究多集中于三萜和挥发油类，对于大环二萜类的研究仅局限于对其中个别成分的分离[70-71]，以及这些分离出来的化学成分的药理作用，包括因香酚（incensole）、boscartin AP 的抗炎，boscartin AR、boscartin AG 的保肝，乙酸因香酚（incensole acetate）、因香酚氧化物（incensole oxide）的神经保护[72-74]等作用。并未对这些成分进行定性定量分析，尤其在醋炙方面的研究更加薄弱，未来有待于进一步探索。

《中国药典》2020 年版收载的炮制品是醋乳香，醋炙后药效作用有所改变，但仅对乳香挥发油中α-蒎烯和乙酸辛酯进行控制，目前尚无关于醋乳香的质量控制方法及标准。因此，建立科学、合理，系统的质量评价体系，对醋乳香今后的合理应用具有重要的意义。本文以刘昌孝院士提出的Q-marker 理论为指导，从乳香醋炙后化学成分及功效变化、成分特有性、成分有效性、入血成分，以及配伍环境对醋乳香化学成分的影响和成分可测性，对醋乳香Q-marker 的筛选和确定进行了系统的文献分析和总结，最终推测3-乙酰基-9,11-去氢-β-乳香酸、3-乙酰基-α-乳香酸、3-乙酰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乙酰乳香酸5 个三萜类成分和挥发油类成分乙酸辛酯可作为醋乳香的候选Q-marker。为今后醋乳香Q-marker 的筛选确定提供了理论依据，有利于建立更加系统的质量控制和质量溯源体系。

[利益冲突]本文不存在任何利益冲突。