“肺与大肠相表里”理论的研究*

李玉平,翟海英△,杨长福△

(1.贵州中医药大学,贵阳 550025;2.国家卫生健康委员会肺脏免疫性疾病诊治重点实验室,贵阳 550000)

《灵枢·本输》曰“肺合大肠,大肠者,传导之腑”,其中“肺合大肠”是关于“肺与大肠相表里”理论最早的描述[1-3]。唐代孙思邈在其评注《华佗神方》中,第一次明确提出了“肺与大肠相表里”的说法[3],从此便被后世医家采纳并应用于临床。随着科学技术的进步,越来越多的研究者利用现代科学技术从不同研究角度对该理论进行现象观察、物质基础探索及临床应用研究,并取得了一定的研究成果,但均不能明确和完整地说明其作用机制,此综述就该理论研究进展进行了小结与展望。

1 现象观察

1.1 肠病及肺

肺与肠在生理上相互联系,病理上相互影响,肠病及肺为“肺与大肠相表里”的理论现象之一。有学者研究腹泻型肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)时观察到肠病及肺的现象。如王鹏等[4]观察发现腹泻型IBS患者的肺部损害远远高于其他肠外表现;朱立等先后观察发现UC患者特异性引起肺功能损害[5-6]。此外,叶建红等[7]发现在与肠肺功能密切相关的微生态方面,便秘模型大鼠肺部需氧菌随肠道需氧菌增多同步增多,肺部厌氧菌随肠道厌氧菌减少同步减少。

1.2 肺病及肠

肺病及肠与肠病及肺一样,都是“肺与大肠相表里”的理论现象,有学者在呼吸综合征和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)动物模型上观察到肺部病理变化特异性地引起肠道的病理变化,如Zhao[8]观察发现,呼吸综合征感染通过诱导炎症破坏肠道的物理和免疫屏障,从而损害肠道完整性;王毅[9]观察发现,采用气管滴注脂多糖加熏香烟联合造模方法建立的COPD大鼠模型,除有肺的病理改变外,同时还伴有肠组织的病理改变,且心、肝、肾组织均未见明显异常。

1.3 肠肺同病

肠功能异常会影响到肺功能异常,肺功能异常也会导致肠功能异常,最终导致肺肠同病。研究人员从肺肠组织病理形态以及黏膜免疫角度观察到肺肠同病的现象,如郑秀丽等[10-11]观察发现模型大鼠的肺和结肠组织病理形态同步改变,而其他四脏无明显变化;韩俊阁等[12]发现肺肠之间在黏膜免疫方面具有同步性。除此之外,胥靖域等[13]发现慢性支气管炎时,肺肠之间的部分菌群或同步增多,或同步减少,或在肺增多而在肠减少,或在肠减少而在肺增多;溃疡性结肠炎时,部分肺肠菌群或同步增多,或同步减少。

2 物质基础探索

2.1 实体结构

对肺与大肠之间实体结构的研究较少,主要从胚胎同源性方面反映肺肠的相互联系。赵元辰[14]发现解剖结构上肺与大肠有相同的胚胎起源,病理上肠道的屏障功能受到破坏,可引起肺的严重损伤;刘声等[15]发现胚胎发育的3个时期,肺与肠基因表达均存在不同程度的相似性,此外他们还发现早期胚胎的肺与肠在上皮组织及细胞形态上具有一致性,这可能与其原始的同源性相关。

2.2 黏膜免疫

黏膜免疫系统由呼吸道﹑胃肠道、泌尿生殖道及某些外分泌腺黏膜相关的淋巴组织共同构成的相对独立的体系,既是机体系统免疫的重要组成部分,同时又具有其相对独立性。其中肺与肠通过淋巴系统归巢发生联系,共同发挥局部特异性免疫功能,两者均以分泌性免疫球蛋白为主要抗体构成公共黏膜的反应系统[16]。肺肠之间在黏膜免疫方面具有同步性[12]。在T淋巴细胞方面,研究发现哮喘发病过程中大鼠的肺和大肠中CD4+、CD8+T细胞明显增高[17],通过高氧刺激来研究肺和肠黏膜免疫因子的变化情况,发现两者黏膜免疫因子的变化具有同步性,且流感病毒小鼠的肺脏T淋巴细胞可特异地向肠道黏膜迁徙并分泌细胞因子造成肠道免疫损伤[18]。

2.3 分子机制

现代研究发现“肺与大肠相表里”理论可能与众多分子机制相关。如付骞卉[19]发现C-C基序趋化因子(c-c motif chemokine,CCL)11、碳酸酐酶(carbonic anhydrase,CA)1和核激素受体亚家族1D组成员(nuclear receptor subfamily 1, group d,Nr1d)1基因及其信号通路可能是该理论的分子机制之一。江志超等[20-21]认为Toll样受体(toll-like receptors,TLR)/核因子 (nuclear factor,NF-)κB信号通路可能是该理论相关联的分子机制之一。Li等发现核因子NF-E2相关因子(nuclear factor-erythroid 2-related factor,Nrf)2介导的铁死亡可能是肠道缺血再灌注诱导的ALI分子机制[22-23]。闫昕等[24]发现肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor,TNF)-α、白细胞介素(interleukin,IL)-1β、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malonic dialdehyde,MDA)可能是溃疡性结肠炎“肠病及肺”的分子机制。郑秀丽[25]研究发现TNF-α受体和IL-1β受体可能是肺病及肠的分子机制。陈显韬[26]研究发现血管活性肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)、P物质(serum substance P,SP)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是联系肺与大肠生理病理变化的分子机制。Chen等[27]基于文献发现SIRT家族作为治疗肠道和呼吸系统疾病共同的分子机制。综上,该理论分子机制具有多路径、多靶点的特点。

2.4 微生态

近年来,有学者从微生态与T细胞、NF-κB通路、内毒素途径的影响等角度出发,为“肺与大肠相表里”理论物质基础的探索开辟了崭新的视角。如胥靖域等等从微生态菌群变化角度进行观察,发现肺病可以及肠,肠病也可以及肺,微生态菌群的变化可能是该理论的物质基础之一[13,28-34];Chen等[35]发现肠道菌群代谢产物丙酸钠通过磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路减弱LPS诱导的肺上皮间质转化。万艳等研究发现肠道菌群对T细胞的影响干预着肺部疾病的转归与恶化[36-38]。Wang[39]发现肠道和肺部菌群作用于NF-κB信号通路干预肺纤维化。温蕾等发现肠道菌群紊乱会导致肠道的通透性增加,肠源性内毒素入血,经内毒素途径导致肠病及肺[40-42];Lin等[43]发现肠道菌群六酰化的脂多糖(proinflammatory lipopolysaccharide,P-LPS)是最有效的TLR4激动剂之一,而五酰化和四酰化脂多糖(anti-inflammatory lipopolysaccharide,A-LPS)竞争性抑制P-LPS活性,这可能是调节肠道菌群而达到肺病治肠的机制或机制之一。总之,随着高通量测序技术快速发展的推动,肺部与肠道微生态在肠肺疾病发生发展中的作用日益受到关注,提出了与该理论相一致的“肠-肺”轴学说,将该理论的研究过渡到了新的阶段。

3 临床应用研究

3.1 溃疡性结肠炎

UC是发病原因尚不明确的炎症性肠病,中医基于“肺与大肠相表里”理论的治法治则对UC的疗效显著。临床上用滋阴消溃汤、加味玉屏风散、清肺愈结汤和葛根芩连汤干预UC的疗效确切,优势明显。如宋敬峰等[44]临床观察发现滋阴消溃汤对难治性UC的疗效确切;周敏红[45]临床观察发现加味玉屏风散对UC具有一定的临床疗效;权春分等[46]临床观察发现采用邵氏五针法加葛根芩连汤治疗的肺肠同治组和单采用葛根芩连汤治疗的治肠组均能快速缓解UC症状,其中肺肠同治组改善更明显。治疗上根据“肠病治肺”的治法治则,多以补肺为主。如魏玮教授提出治疗本病当补益肺气,兼顾脾肾,同时结合调枢通胃理论,从肺治肠的思路[47];叶柏教授提出健脾补肺、化湿固肠的扶正固本治疗原则[48];单兆伟教授认为治疗上以健脾贯穿全程,重视温阳,五脏并治,从肺着手,内服与灌肠结合[49]。此外,盛益华等还发现肺肠同治对UC及其肺损伤具有独特优势[50-51]。

3.2 慢性阻塞性肺疾病

COPD是一种常见的以持续存在气流受限和相应的呼吸系统症状为特征的疾病,其在全球范围内造成重大经济、社会负担。临床治疗COPD多在西医治疗基础上根据“肺与大肠相表里”理论,辅以相应中医方药,主要有宣白承气汤加减方、健脾化痰通腑颗粒、复方苍术方和车前子粗多糖胶囊等。临床观察发现,联合治疗组均较单纯的西医治疗组疗效更好。如廖文豪[52]临床观察发现宣白承气汤加减方联合西医常规治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)较单用西医常规治疗疗效更显著;Yong[53]发现西医联合健脾化痰通腑颗粒可提高AECOPD临床疗效;窦增娥等[54]发现常规西医治疗联合复方苍术方或复方苍术方均能提高调节肠道菌群、抑制炎性反应、提高肺功能和免疫功能,改善COPD临床症状,疗效较单纯西医治疗组好;张露[55]发现车前子粗多糖胶囊联合西药通过调节肠道菌群改善老年慢性阻塞性肺疾病稳定期患者临床症状、呼吸困难评分及炎症水平方面均较单纯西医治疗更有优势。此外,单纯中医方药治疗同样可以有效缓解AECOPD患者临床症状。如李文怡[56]临床观察发现其基于“肺与大肠相表里”理论自制“通腑肃肺方”可以有效的缓解AECOPD患者临床症状。

3.3 肺炎

肺炎是肺部包括肺泡及肺间质产生炎性改变的一种常见疾病。基于“肺与大肠相表里”理论指导的调味承气汤、小承气汤、六味能消胶囊等理气润肠类方药对肺炎具有显著疗效。如张先进等[57]发现调味承气汤有助于减轻重症肺炎患者炎症反应,提高临床疗效;谭蔡麟[58]发现小承气汤同样能有效治疗肺炎;王丽娟[59]发现六味能消胶囊联合西医常规治疗可以提高肺胃热盛型老年肺炎的总有效率;孙豪杰[60]认为黄芩“酒炙上行”清肺热的潜在机理为在回调短链脂肪酸和增加益生菌,实现调节肺部炎症及异常免疫应答的作用;钱文娟[61]发现金银花和连翘组成的药对可通过促进小鼠肠道对甘氨酸的吸收,最终发挥治疗H1N1肺炎的作用。此外,鲍建敏[62]通过整理近年来有关呼吸系统与肠道微生态相关性文献后发现,“肺与大肠相表里”理论对指导新型冠状病毒感染诊治具有实践意义,其实质是通过调节肠道菌群来实现的。

3.4 急性肺损伤

急性肺损伤(acute lung injury, ALI)是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤,造成弥漫性肺间质及肺泡水肿,导致的急性低氧性呼吸功能不全。临床疗效观察发现,泻肺法、通腑法及泻肺通腑法均能有效缓解ALI病情。如冯锦等[63]发现,大承气汤灌肠可有效改善肺急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)症状;蒋欢欢等[64]发现,常规治疗基础上辅以大黄,可有效抑制ALI患者炎症反应,促进呼吸功能及血气指标恢复,防止病情恶化;徐彩超等[65]发现以“肺与大肠相表里”理论为指导,中西医结合治疗ARDS的方案有效缓解病情。动物实验也表明,泻肺法、通腑法及泻肺通腑法均能有效治疗ALI[66-72]。此外,实验研究还发现泻肺通腑法(肺肠同治)疗效优于单纯治肺或单纯治肠。如Sultan[73]发现内源性大麻素通过抑制肺部和肠道中的炎症和防止生态失调,从而减轻ARDS症状;沈延飞等[74-75]发现肺肠同治能减轻LPS诱导的ALI大鼠肺肠组织病理损害,疗效优于单纯治肺或单纯治肠;李辉[76]发现肺肠同治法可显著改善脓毒症相关ARDS。

3.5 哮喘

哮喘为一种肺部疾病,其特征为可逆性气道阻塞、气道炎症和对多种刺激的气道反应性增高。基于“肺与大肠相表里”这一理论,哮喘多以调肠通腑为治疗原则,调肠通腑方药控制哮喘疗效明显。如吴婷婷[77]临床观察发现基于“肺与大肠相表里”理论的调肠法是治疗支气管哮喘的有效疗法。动物实验也显示调节肠道功能有效缓解哮喘。如He等[78]发现枇杷叶水提取物可能通过抑制基质金属肽酶(matrix metallopeptidase, MMP)-9/金属蛋白酶组织抑制剂-(tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP)-1通路和调节肠道菌群可减轻小鼠咳嗽变异性哮喘;黄聪等[79]发现半夏多糖可能通过调节哮喘模型大鼠结肠水通道蛋白(aquaporin,AQP)5的表达,干预哮喘进程。

3.6 便秘

便秘是消化系统常见的功能障碍,中医在“肺与大肠相表里”理论指导下,应用宣肺通便方、益气通便方、宣肺降浊方等通腑理肺方的法疗效确切。如宣肺通便方治疗功能性便秘疗效显著[80-81];益气通便方、理气通腑汤均可有效改善慢传输型便秘患者临床症状[82-83];李博林等发现宣肺降浊方能改善便秘型肠易激综合征及帕金森病伴便秘患者的运动及便秘症状[84-85];王愿达[86]发现麦门冬汤合增液承气汤加味方进行肺肠同治可有效缓解因使用阿片类药物引起的阴虚便秘;石雷等发现加味桔梗汤、畅通饮子对气滞型便秘疗效确切[87-88]。

3.7 肺癌

肺癌严重危害患者的生命健康,手术、化疗、放疗、靶向、免疫治疗是目前肺癌的主要治疗手段。除此之外,基于“肺与大肠相表里”理论,调节维持肠道菌群平衡,恢复肠道菌群的多样性等方式抑制肠道内炎症反应、改善肠道的功能状态能有效提高肺癌疗效。如Xia等[83]发现肠肺微生态平衡可能成为肺癌治疗的新靶点;贾羲等[89]研究发现山茱萸单煎液能促进双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的繁殖,抑制有害菌,使Lewis肺癌细胞的增殖受到抑制;蒋海燕等[90]发现健脾固肠方可改善肠道菌群进而抑制小鼠肺癌细胞的侵袭及转移;王振宇等[91]发现清肺合剂可通过改变肠道菌群某些物种丰度,提高机体免疫力及抑制肺癌小鼠肿瘤生长。

4 小结与展望

“肺与大肠相表里”既有完整的理论基础,又体现了中医的整体观,是古人长期诊疗实践的经验总结,历经时代的变迁,不仅没有没落,反而与时俱进,协同现代医学共同为患者减轻病痛,受到越来越多临床医生的重视。从研究论文数量看,该理论的相关研究论文数从2007年至2011年间快速增长,之后有下降趋势。得益于高通量测序技术快速发展带来“肠-肺”轴研究的推动,从2018年至2022年,相关研究又呈快速增长之势。

古人利用“肺与大肠相表里”理论阐述肠肺病机以及指导肠肺疾病治疗,认为肺主宣发肃降,通调水道,维持水液代谢平衡,保证肠腑濡润、传导之功正常;大肠传导化物,有助肺气调畅,即肺与肠在生理上相互联系,病理上相互影响。现代研究表明,解剖学上肺与肠是两个独立器官,但在生理上它们具有共同胚胎来源,可通过血液、淋巴循环、黏膜免疫、信号通路、微生态等方面相互关联,相互影响。随着高通量测序技术快速发展的推动,肺部与肠道微生态在肠肺疾病发生发展中的作用日益受到关注,提出了与“肺与大肠相表里”理论相一致的“肠-肺”轴学说,将该理论的研究过渡到了新的阶段。理论物质基础探索及临床疗效观察,显示了该理论的科学性及其对UC、COPD、肺炎、ALI、哮喘、便秘和肺癌等肺肠疾病临床治疗的有效性,其物质基础可能是多层次、多路径、多靶点的多因素动态过程。遗憾的是,已有研究存在实验动物模型重复性、客观性、公认性不高,以及大样本、多中心、随机双盲对照实验缺乏等问题,多为仅研究少数基因或蛋白质等的小型实验,不能明确和完整的说明该理论机制。

系统生物学是在多组学技术深入发展的基础上形成的,通过高通量的研究手段进行大规模、系统性地同时观察机体复杂分子网络的相互关系。基于系统生物学评价方式建立的实验动物模型能更好地解决实验动物模型的模糊性问题,其研究思路与方法改变了以往仅研究少数基因或蛋白质等的研究现状,强调系统内部复杂分子网络之间的相互作用和规律。系统生物学以整体研究为特征的系统理论与研究理念,与中医学的整体观念不谋而合,或可推动“肺与大肠相表里”理论研究迎来新的突破。