冷加压试验心肌灌注显像对INOCA 患者血管痉挛性心绞痛诊断价值的研究

鹿存芝 傅宁 鹿峰 王亚楠 吴倩 贾英男

徐州市中心医院核医学科，徐州 221009

流行病学研究结果表明，45%～60%的胸痛患者行冠状动脉造影后被诊断为缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（ischaemia and non-obstructive coronary arteries，INOCA），其中大部分患者为冠状动脉痉挛（coronary artery spasm，CAS）和微血管功能障碍[1]。CAS 在东亚国家的发病率较高[2]。我国研究者报道，存在静息性胸痛且冠状动脉造影提示心外膜血管狭窄＜50%的患者中，75%的患者的CAS激发试验结果为阳性[3]。CAS 综合征包括心绞痛、心肌梗死、猝死、心力衰竭和无症状性心肌缺血[4]，其诊断和治疗具有十分重要的临床意义。冠状动脉内乙酰胆碱激发试验是诊断CAS 的“金标准”[5]，但由于国内缺乏乙酰胆碱药源，因此其临床应用受限。本研究采用冷加压试验（cold press test，CPT）心肌灌注显像（myocardial perfusion imaging，MPI）诱发内皮依赖的心外膜和微血管痉挛，作为INOCA患者血管痉挛性心绞痛的无创性诊断方法，为该类患者的诊断提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019 年1 月至2023 年6 月于徐州市中心医院住院的676 例有心绞痛或胸闷憋喘等心绞痛等同症状的疑似INOCA 患者的临床资料，其中男性439 例、女性237 例，年龄（49.3±20.4）岁。纳入标准：有心绞痛或胸闷憋喘等心绞痛等同症状；冠状动脉血管狭窄＜50%。排除标准：有梗阻性冠心病、急性心肌梗死、心力衰竭和瓣膜性心脏病。所有患者均行CPT 和静息MPI 并于检查前签署了知情同意书。本研究经徐州市中心医院伦理委员会批准（批准号：XZXY-LJ-20180118-016）。

1.2 CPT 和静息MPI 显像方法

所有患者均行静息和CPT 2 种不同状态下的MPI（二日法）。

静息MPI 检查前患者需空腹4 h 并停服心血管活性药物24 h，静脉注射99Tcm-MIBI（徐州原子高科医药股份有限公司）740 MBq 后进食脂餐，90 min 后行门控图像采集。

所有患者于静息MPI 次日行CPT MPI，患者一只手或足浸入0～5℃的冰水中冷刺激90 s，静脉注射99Tcm-MIBI 740～925 MBq 后进食脂餐，90 min后行门控图像采集。

CPT 和静息MPI 均使用德国Siemens intevo T6 双探头SPECT/CT 仪。患者仰卧于检查床上，双臂抱头。采集条件：低能高分辨准直器，放大倍数2.0，矩阵128×128，窗宽20%，双探头180°采集，双探头呈 90°排列，自右前斜 45°至左后斜45°，共旋转180°，采集 32 个投影，每个投影采集 15 s。采用有序子集最大期望值法（OSEM）进行图像重建，得到左室心肌短轴、水平长轴、垂直长轴图像及半定量参数。

1.3 图像分析

由2 名具有主治医师以上职称的核医学医师根据《SPECT 心肌灌注显像技术与图像处理要点专家共识（2019 版）》[6]独立判断患者心肌缺血的程度，意见不一致时协商达成一致。依据心肌显像剂分布5 分法评估标准、灌注缺损半定量参数及缺损程度评估获得负荷总积分（summed stress score，SSS）、静息总积分（SRS）、总灌注缺损（total perfusion defect，TPD）等半定量参数[6]。SSS 0～3 分为正常，4～8 分为轻度异常，9～13 分为中度异常，＞13 分为重度异常。TPD＜10%为轻度缺损，10%≤TPD＜20%为中度缺损，TPD≥20%为重度缺损。

1.4 统计学方法

应用SPSS 23.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料以例表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

676 例患者中，有焦虑症状者456 例、吸烟者151 例、高脂血症者405 例、高血压者300 例、糖尿病者358 例。CPT MPI 结果阴性[CPT（-）组]和结果阳性[CPT（+）组]患者分别为202 例和474例，2 组中有焦虑症状的患者占比的差异有统计学意义（P＜0.05）。2 组患者其他一般资料的差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表1）。

表1 冷加压试验心肌灌注显像结果阳性和结果阴性的2 组患者临床特征的比较Table 1 Comparison of clinical characteristics of two groups of patients with positive and negative results of cold press test myocardial perfusion imaging

2.2 CPT 和静息MPI 患者心肌缺血情况的比较

676 例患者中，静息MPI 显像正常441 例、缺血235 例，CPT 和静息MPI 显像均正常（SSS 和静息总积分均为 0 分）202 例（29.9%）。根据SSS结果，轻度心肌缺血患者299例（44.2%）、中度心肌缺血患者156 例（23.1%）、重度心肌缺血患者19 例（2.8%）。根据TPD 结果，轻度心肌缺血患者318 例（47.0%）、中度心肌缺血患者136 例（20.1%）、重度心肌缺血患者20 例（3.0%）。根据缺血部位不同，跨壁心肌缺血患者331 例（49.0%）、心尖部心肌缺血患者349 例（51.6%）、心内膜下心肌缺血患者277 例（41.0%）。CPT 诱发心肌缺血患者372 例（55.0%），反向再充填患者102 例（15.1%）。CPT和静息MPI 患者心肌缺血情况见表2，CAS 性心肌缺血患者的缺血程度大多数为轻中度，少数为重度。典型病例的MPI 图见图1～图4。

图1 心外膜局灶型CAS 伴ST 段上抬心肌缺血患者（男性，63 岁）的CPT 和静息MPI 图 第1、3 排为CPT MPI 图，第2、4 排为静息MPI 图。CPT MPI 图示轻中度心肌缺血，累及前壁、心尖、下壁、侧壁（箭头所示），TPD=10%，TID=1.1，提示冠状动脉痉挛性心肌缺血，伴心绞痛发作。CAS 为冠状动脉痉挛；CPT 为冷加压试验；MPI 为心肌灌注显像；TPD 为总灌注缺损；TID 为一过性缺血性扩张Figure 1 Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (male, 63 years old) with epicardial focal coronary artery spasm with elevated ST segment myocardial ischemia

图2 弥漫性心外膜和微血管痉挛性心肌缺血患者（男性，43 岁）的CPT 和静息MPI 图 图中第1、3 排为CPT MPI 图，第2、4 排为静息MPI 图。CPI MPI 图示左室轻度跨壁心肌缺血，累及后侧壁、后壁（箭头所示），TPD=5%，SSS=4 分，TID=1.1。CPT 为冷加压试验；MPI 为心肌灌注显像；TPD 为总灌注缺损；SSS 为负荷总积分；TID 为一过性缺血性扩张Figure 2 Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (male, 43 years old) with diffuse epicardial and microvascular spastic myocardial ischemia

图3 冠状动脉微血管痉挛性心肌缺血患者（女性，53 岁）的CPT 和静息MPI 图 第1、3、5 排为CPT MPI 图，第2、4、6 排为静息MPI 图。图中未见明显跨壁心肌缺血，TID=1.95（＞1.2），图示心内膜下心肌缺血，提示微血管痉挛性心肌缺血。CPT 为冷加压试验；MPI 为心肌灌注显像；TID 为一过性缺血性扩张Figure 3 Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (female, 53 years old) with coronary artery microvascular spastic myocardial ischemia

图4 冠状动脉痉挛性心肌缺血患者（男性，36 岁）的CPT 和静息MPI 图 CPT MPI 图（第1、3 排）示心肌灌注改善，呈反向再充填（箭头所示）；静息MPI 图（第2、4 排）示前壁、心尖段、下壁、室间隔灌注减低（箭头所示）。CPT为冷加压试验；MPI 为心肌灌注显像Figure 4 Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (male, 36 years old) with coronary artery spastic myocardial ischemia

表2 缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病患者冷加压试验和静息心肌灌注显像心肌缺血情况的比较[例(%)]Table 2 Comparison of myocardial ischemia by cold press test and resting myocardial perfusion imaging in patients with ischaemia and non-obstructive coronary arteries (case (%))

2.3 CPT MPI 的安全性与阳性率

在CPT 过程中，1 例患者出现心绞痛发作症状，1 例出现心电图ST 段上抬，2 例出现一过性室性早搏，其余患者的心电图未见ST-T 动态改变，所有患者在CPT 过程中均出现一过性血压升高及心率加快。CPT MPI 检出CAS 性心肌缺血的总体阳性率为70.1%（474/676）。

3 讨论

CAS 是一种可逆性血管收缩，其因自发性血管平滑肌高反应性和血管壁高张力性使正常或动脉粥样硬化性冠状动脉的管腔变窄，血流通过减少，导致心肌缺血[7]；CAS 是缺血性心脏病的重要病因之一[8]。CAS 的危险因素包括焦虑、吸烟、冠状动脉粥样硬化、肥胖、高血压、糖尿病等[9]。CAS 的发病机制包括：（1）冠状动脉循环中的活性物质（乙酰胆碱、腺苷、组织胺等）刺激平滑肌，引起其高反应性冠状动脉收缩；（2）慢性低度炎症及氧化应激损害血管内皮，导致舒张血管活性物质一氧化氮的生成减少；（3）分布在平滑肌上的交感神经α 受体受到刺激[10]。CPT 的原理为通过冷刺激使交感神经及其受体（α1、α2、β1、β2）兴奋，当患者血管内皮功能正常时，冷刺激后冠状动脉血管舒张；当血管内皮功能受损时，冷刺激后冠状动脉血管收缩，即CPT 可诱发冠状动脉大-小循环血管痉挛[11]。MPI 反向再充填的机制可能为：正常情况下冠状动脉血流与心肌需氧量保持一种紧密耦联且持久匹配的状态，这种耦联与匹配取决于微动脉周围组织氧的含量，当微动脉周围组织氧含量减少时，微动脉扩张，血流增加，心肌供血供氧增加[7]。患者静息状态时可由血管张力导致心肌缺血，如再叠加冷刺激会加重心肌的缺血缺氧，此时，交感神经前馈调节机制驱动β-肾上腺素能受体引起血管扩张，产生MPI 反向再充填[12]。

本研究中，CPT MPI 检出CAS 性心肌缺血的总体阳性率为70.1%（包括静息心肌缺血、CPT 反向再充填、CPT 诱发心肌缺血），与文献报道结果接近[3]。本研究中，大多数CAS 性心肌缺血患者为轻中度缺血，少数为重度缺血。中重度心肌缺血患者可进展为微血管结构性异常（包括血管内径缩小、微血管密度减少），从而导致心功能下降和预后不良，早期干预治疗能够改善患者预后。心内膜下和心尖部心肌缺血在血管痉挛性心绞痛患者中占比较高，上述部位的心肌缺血在临床阅片中易漏诊。本研究中，CPT 过程中有1 例患者的心电图ST 段上抬，并伴心绞痛发作，其余患者均未出现心电图ST 段改变及心绞痛症状，有2 例患者出现一过性室性早搏，这说明CPT 的安全性较好，也可能与本研究排除了心外膜大血管梗阻患者有关。心外膜大血管严重狭窄的患者合并CAS 的CPT 可在今后的研究中进一步验证。

有文献报道，CPT 检测CAS 的灵敏度较低[13-14]。我们分析其原因认为，相关研究中选择的观察指标是心肌缺血级联反应[15]中出现较晚的改变，如超声心动图发现的收缩舒张功能减低、心电图的缺血改变和心绞痛。冷刺激未诱发上述改变，并不是CPT检测CAS 的灵敏度较低。本研究中，我们选择的是心肌缺血级联反应中最早出现异常的心肌低灌注作为观察指标，发现其诊断阳性率为70.1%，CPT MPI 能够检出早期的心肌缺血。由于CPT 诱发心肌缺血级联反应中较晚出现的心绞痛症状和心电图改变较少，因此安全性高。

CPT MPI 可以检测出冠状动脉心外膜血管和（或）微血管痉挛引起的心肌缺血，二者均为心脏功能的异常，患者行针对性治疗后预后较好。本研究对部分患者进行了治疗后随访，患者初步表现出良好的疾病转归。因此，CPT MPI 能够帮助医师对INOCA 患者进行诊断分型，有助于患者个体化治疗的选择。

CPT MPI 能够诊断内皮依赖的血管痉挛，且安全性较好。CPT MPI 为INOCA 患者的分型诊断、治疗指导、危险分层和疗效评价提供了重要的参考。但CPT MPI 的临床应用价值尚需要大样本、多中心研究的验证。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 鹿存芝负责研究的设计与实施、论文的撰写；傅宁、贾英男负责数据的采集、论文的审阅；鹿峰、王亚楠、吴倩负责命题的设计、论文的修订