放射性碘难治性分化型甲状腺癌18F-PSMA PET/CT 显像1 例

姜玲 段 钰 徐迟峰 汪凌 周海中

江苏省苏北人民医院核医学科，扬州 225001

甲状腺癌的发病率及晚期病死率逐年升高[1-2]。DTC 作为一种最常见的甲状腺癌，发病率在所有甲状腺癌中高达95%以上，其主要包括甲状腺乳头状癌（papillary carcinoma of thyroid，PTC）和甲状腺滤泡状癌[3]。大多数DTC 患者经手术、131I 内照射治疗或TSH 抑制治疗后预后较好，但仍有23%的患者会发生远处转移[4]，其中约1/3 发生失分化，最终发展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）[5]。RAIR-DTC 患者的预后较差，平均生存期仅为3～5 年，10 年生存率仅为10%[3]。目前靶向前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）的药物已用于前列腺癌患者的诊断及治疗，且不良反应少[6]。而PSMA 并非只在前列腺中特异性表达，Verburg 等[7]和Verma 等[8]进行的68Ga-PSMA PET/CT 显像研究结果显示，DTC 患者的PSMA 表达水平同样较高；Ciappuccini 等[9]开展的免疫组织化学研究结果也证实了DTC 患者血管内皮细胞中有PSMA 表达，且RAIR-DTC 患者中PSMA 表达水平更高。这表明18F-PSMA PET 有望成为RAIR-DTC 患者新的诊断方法，但目前对RAIR-DTC 患者进行18F-PSMA PET/CT显像的研究较少。本文中我们对1 例索拉非尼靶向治疗耐药的RAIR-DTC 患者行18F-PSMA PET/CT 显像，评估其在适合进行放射性核素标记PSMA 靶向治疗的患者筛选中的价值，旨在为RAIR-DTC 患者提供新的诊断和治疗方法。

1 患者资料

患者男性，69 岁，2014 年4 月10 日因“右下肺孤立性结节伴右颈部淋巴结肿大”至江苏省苏北人民医院就诊。2014 年4 月14 日行CT 引导下肺穿刺活检术，术后组织病理学检查结果示右肺转移性PTC。2014 年4 月25 日行甲状腺癌根治术，术后组织病理学检查结果示甲状腺右叶及峡部PTC，肿块大小1.2 cm× 0.8 cm× 0.8 cm，颈部淋巴结（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ区）均见癌转移。131I 治疗前血清TSH 为89.83 mIU/L（正常参考值为0.27～4.20 mIU/L）、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）为160.1 ng/ml（正常参考值为1.4～78.0 ng/ml）、甲状腺球蛋白抗体为11.58 IU/ml（正常参考值为0～115.00 IU/ml）。2014 年6 月4 日给予患者7.4 GBq131I 内照射治疗，5 d 后行131I 全身显像（whole body scan，WBS），结果显示：颈部多发放射性浓聚灶，考虑为残留甲状腺组织及甲状腺癌转移；右肺局灶性放射性浓聚灶，考虑为甲状腺癌转移。

131I 内照射治疗后给予患者TSH 抑制治疗。2014 年7 月21 日，131I 内照射治疗后1 个月复查结果：血清TSH为0.03 mIU/L、Tg 为28.8 ng/ml、甲状腺球蛋白抗体为11.12 IU/ml；2014 年11 月28 日，131I 内照射治疗后6 个月复查结果：血清Tg 下降至14.6 ng/ml、TSH 为1.57 mIU/L、甲状腺球蛋白抗体为73.88 IU/ml。2014 年12 月11 日行右肺转移瘤切除术，术后组织病理学检查结果为右下肺转移性PTC，但患者后续未规律随诊。

2017 年4 月11 日 至2020 年4 月6 日，患 者 血 清Tg水平呈进行性升高，同时颌下偏右位置可自行摸到进行性增大肿块。2020 年4 月8 日再次于我科就诊，颈部超声示：原甲状腺右侧叶部位不均匀质地低回声包块，双侧颈部多发低回声及混合性回声肿块伴微小钙化点，颌下混合性回声包块伴钙化；胸部CT 示：双肺多发结节，右侧气管食管旁沟、两侧锁骨上窝多发淋巴结肿大，考虑肿瘤复发转移。2020 年4 月10 日再次行7.4 GBq131I 内照射治疗，5 d 后行131I WBS，结果示：双侧颈部放射性稍增高影，考虑为甲状腺癌颈部淋巴结转移（图1）。2021 年1 月5 日，患者因再次131I 内照射治疗后血清Tg 水平下降缓慢，右颈部病灶未见明显缩小，给予索拉非尼靶向治疗（400 mg/d）。索拉非尼治疗后血清学检查及影像检查结果示：Tg 水平和转移淋巴结均较前无明显好转。于是患者至上级医院就诊，行右颌下病灶活检，结果为甲状腺癌转移。综合患者血清学检查、影像检查结果以及治疗史，临床考虑为RAIR-DTC。

图1 放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者（男性，69 岁）再次131I 内照射治疗后的131I 全身显像图和颈部冠状面SPECT/CT图 A 为131I 全身显像图，示双侧颈部转移灶（红色箭头所示）；B 从上到下依次为颈部CT、SPECT 和SPECT/CT图，示左颈部转移灶（红色箭头所示）。SPECT 为单光子发射计算机体层摄影术；CT 为计算机体层摄影术Figure 1 131I whole body scan images and cervical coronal SPECT/CT images of a patient (male, 69 years old) with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer after the second 131I internal irradiation

2022 年6 月，患者为评估病情再次至我科就诊，体格检查：气管居中，颈部可见“L”型 23 cm 左右的手术瘢痕，右颌下、双侧颈部及锁骨区触及多个肿大淋巴结（较大者约鸡蛋大小），质地硬、不活动、边界清晰、无痛，颈部未触及甲状腺。行18F-PSMA PET/CT 显像（显像剂18F-PSMA 1007 购自常熟华益医药有限公司），结果显示：气管右后方（原甲状腺右侧叶部位）混杂密度结节伴放射性摄取升高，大小约2.8 cm×1.5 cm×1.1 cm，SUVmax为3.79（图2B）；甲状软骨右前方囊实性肿块影伴实性成分放射性摄取升高，大小约4.5 cm×4.6 cm×4.6 cm，SUVmax为2.15（图2C）；双侧颈部及双侧锁骨区多发混杂密度结节、肿块伴放射性摄取升高，较大结节大小约2.2 cm×1.5 cm×2.7 cm，SUVmax为3.65（图2B、2C）；双肺多发结节，部分伴PSMA 表达水平升高，较大结节位于左肺上叶前段，肺窗示结节大小约1.5 cm×1.3 cm×1.2 cm，SUVmax为3.16（图2D）。结合病史，考虑肿瘤复发转移。

图2 放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者（男性，69 岁）的18F-PSMA PET/CT 图 A 为18F-PSMA PET/CT 显像全身MIP 图，示双侧颈部多发放射性摄取增高灶（红色箭头所示）及左肺放射性摄取增高灶（黑色箭头所示）；B、C 从左至右分别为颈部横断面CT、PET、PET/CT 图，示双侧颈部及双侧锁骨区多发转移灶伴放射性摄取增高（红色箭头所示），其中，B 图示气管右后方病灶，大小约2.8 cm×1.5 cm×1.1 cm，SUVmax 为3.79（黄色箭头所示），C 图示甲状软骨右前方囊实性肿块，大小约4.5 cm×4.6 cm×4.6 cm，实性成分放射性摄取增高，SUVmax 为2.15（蓝色箭头所示）； D 从左至右分别为肺部横断面CT、PET、PET/CT 图，示左肺上叶前段结节（红色箭头所示），肺窗示结节大小约1.5 cm×1.3 cm×1.2 cm，SUVmax 为3.16。PSMA 为前列腺特异性膜抗原；PET 为正电子发射断层显像术；CT 为计算机体层摄影术；MIP 为最大密度投影；SUVmax 为最大标准化摄取值Figure 2 18F-prostate specific membrane antigen (PSMA) PET/CT images of a patient (male, 69 years old) with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer

2 讨论

RAIR-DTC 一般定义为在无外源性碘负荷干扰且处于TSH刺激状态（＞30 mIU/L）时，出现以下4 种情况的DTC 患者：（1）转移灶在首次131I 内照射治疗后的WBS 中表现为不摄碘；（2）原本摄碘的功能性转移灶逐渐丧失摄碘能力；（3）部分转移灶摄碘、部分转移灶不摄碘，且可通过18F-FDG PET/CT、CT 或MRI 等其他影像检查显示；（4）摄碘转移灶在多次131I 内照射治疗后虽然保持摄碘能力但仍在1 年内出现病情进展，包括病灶逐渐增大、出现新发病灶、Tg 水平持续升高等[2]。本例患者首次131I 内照射治疗后WBS 示颈部及右肺部见放射性浓聚灶，6 个月后Tg 水平较前下降，这提示131I 内照射治疗有效。但131I 内照射治疗后血清Tg 水平下降缓慢，且3 年后血清Tg 水平进行性升高，右颈部出现进行性增大的肿块。因颈部术后粘连、二次手术难度大，患者再次行131I 内照射治疗，此时患者胸部CT 已显示双肺多发转移瘤、双侧颈部及锁骨区多发肿大淋巴结，而131I WBS 仅显示部分病灶摄碘，这提示病灶出现失分化可能，后续进行的索拉非尼靶向治疗亦不能控制病情。综上，本例患者被确诊为RAIR-DTC，由于此类患者预后较差，因此迫切需要寻找新的检查及治疗方法。

PSMA 又称为谷氨酸羧肽酶Ⅱ，是一种跨膜糖蛋白，最先在前列腺癌细胞中被发现[10]，但其表达并不局限于在前列腺中，多种肿瘤的新生血管内皮细胞亦有表达，包括胶质母细胞瘤、肾癌、肺癌、乳腺癌和甲状腺癌等[11]。Verma等[8]的免疫组织化学研究结果显示，PSMA 在各亚型甲状腺癌中均有表达，在PTC 和甲状腺滤泡状癌中的表达率分别为61%（134/220）和56%（43/77），而在RAIR-DTC 中的表达率更高，为63%（15/24），这提示靶向PSMA 显像及治疗在RAIR-DTC 患者中可能更有前景。目前国内尚无甲状腺癌靶向PSMA 显像的相关研究，而国外研究中的显像药物均为68Ga-PSMA，与68Ga-PSMA 相比，18F-PSMA-1007 能大规模生产，且半衰期适宜、空间分辨率较好[12]，更适用于临床研究，因此本研究中选择的显像剂是18F-PSMA-1007。

Verburg 等[7]对1 例伴颈部淋巴结及肺转移的131I WBS阴性的DTC 患者行68Ga-PSMA PET/CT 显像，结果显示所有转移灶均有PSMA 表达，这与Taywade 等[13]的研究结果一致。Verma 等[8]进行的68Ga-PSMA PET/CT 研究共纳入10 例转移性DTC 患者，结果显示所有摄碘转移灶均有PSMA 表达，且68Ga-PSMA PET/CT 对转移灶的检出率高于18F-FDG PET/CT（93.75%对81.85%）。这与一些小样本及个案报道等的研究结果类似，68Ga-PSMA PET/CT 不仅能检出摄碘转移灶，亦可检出失分化病灶，且较18F-FDG PET/CT具有明显优势，尤其是在颅内病灶及骨转移病灶的检出方面[14-15]。遗憾的是本例患者拒绝行18F-FDG PET/CT 检查，因此无法比较18F-PSMA PET/CT 与18F-FDG PET/CT 对病灶的检出能力，但可以肯定的是，结合超声及CT 检查结果，本例患者的大多数转移灶均有PSMA 表达，因此18F-PSMA PET/CT 在RAIR-DTC 患者诊疗中的作用不容忽视，但尚需大样本研究结果证实其灵敏度和特异度。Uijen 等[11]的系统性综述得出，DTC 患者原发灶、复发灶和转移灶中PSMA的表达并不相同，原发灶、复发灶的SUVmax为1.4～13.7，而转移灶的SUVmax为0.9～101.8，这提示转移性DTC 患者可能有足够的放射性摄取，从而适合接受PSMA 放射性配体治疗（radioligand therapy，RLT）。本例患者复发灶的SUVmax为3.79，转移灶的SUVmax为2.05～3.65，与上述研究结果基本一致。

靶向PSMA 的RLT 是前列腺癌治疗的研究热点，该疗法不良反应少[16]。但在甲状腺癌中靶向PSMA 的RLT 目前尚处于探索阶段[17-18]。鉴于目前对前列腺癌靶向PSMA RLT 的患者的纳入标准缺乏共识，甲状腺癌的靶向PSMA的RLT 患者的纳入标准就更不确定了，因此有必要进行大规模RAIR-DTC 患者的群体药代动力学和剂量学研究，以制定RAIR-DTC 患者的靶向PSMA RLT 的纳入标准。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 姜玲负责研究命题的设计、文献的检索、病例资料的调阅、论文的撰写；段钰、徐迟峰、汪凌负责图像的采集与分析、论文写作的指导；周海中负责研究的指导、论文的审阅