早产儿代谢性骨病危险因素及早期诊断研究进展

黄友松 马晴晴 李 静

1.山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117；2.山东第一医科大学第二附属医院新生儿科，山东 泰安 271000

研究表明，早产儿代谢性骨病（metabolic bone disease of prematurity，MBDP）在极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBW）中发病率超过55.0%，低出生体重儿（low birth weight infant，LBW）则达到23%左右，对于VLBW、超低出生体重儿（extremely low birth weight infant，ELBW），MBDP 在出生后4 ～ 8 周达到高峰，临床表现为出生后第5 ～11 周早产儿尤其是VLBW 易出现生长发育迟缓甚至停滞、骨骼矿化不足［1-2］。近年来，随着新生儿重症监护病房逐渐得到重视，早产儿的救治成功率不断提高，对MBDP的重视程度也日益增高，其发病率及严重程度与胎龄和出生体质量成反比，尤其多见于病情危重、营养支持延迟的患儿［3］。MBDP 的主要病理生理表现为体内钙、磷等矿物质含量异常、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）升高、骨矿物质含量降低、骨小梁数量减少和骨皮质变薄，导致骨组织正常含量减少，可能伴随佝偻病样表现，需注意的是，代谢性骨病不仅局限于早产儿，足月儿也可能发生［4］。目前，国内外尚无统一的诊断指南，因此，早期识别MBDP尤为关键。

1 MBDP病因及危险因素

1.1 围生期相关危险因素

人类骨骼由类骨样组织和矿物质构成，其发育分为软骨内成骨与膜骨化2个阶段。骨化初始发生于妊娠晚期，主要涉及躯干及四肢骨骼。胎儿体内总钙量从妊娠6 个月末的5 g 增加到足月的30～ 35 g，其中80%在妊娠晚期转移进胎儿体内。有研究表明，即使母体矿物质浓度较低，胎盘通常也能为胎儿提取足够的矿物质，此阶段钙积聚峰值为120 mg（/kg·d），磷积聚峰值为60 mg（/kg·d）［5-7］。胎儿血清中钙磷水平甚至高于母体水平，称为生理性胎儿高钙状态，这种现象在妊娠15周时就已经被证实［5］。矿物质的积聚与胎儿体质量的增长呈线性关系，胎儿宫内骨骼生长需充足的蛋白质、能量及矿物质。见表1。

表1 MBDP危险因素及其基本致病机制

胎儿在母体内钙、磷等矿物质的积累量与其出生时的孕周成正比，早产是诱发代谢性骨病最主要的风险因素，尤其是32 周以后，钙磷镁和维生素D等物质经过胎盘输送给胎儿，早产儿未能完成宫内矿物质的储备，加上在出生早期胃肠道功能尚不成熟，多需经历肠外营养阶段，很难提供充足的骨矿物质，且合并有多种严重疾病，MBDP的形成更加容易。早产儿对骨矿物质的需求量高于足月儿，新生儿初期是生长速度最快的阶段，骨骼的大量破坏和重建需要补充额外的骨矿物质，因此，基于早产儿这些特殊的生理特点，也更加容易出现MBDP。

男婴肾脏发育相对不成熟，肾小管磷排泄增加和重吸收减少，离开母体后雌激素水平相对下降，造成破骨细胞生成和骨吸收增加，因此更容易罹患MBDP［9-10］。在给予肠外营养过程中，由于钙磷溶解度、温度、配制方法等因素的限制，钙与磷酸盐有沉积的风险，从而影响钙磷的补充，增加MBDP 患病风险。

1.2 早产儿负荷过低

研究发现，骨与关节受到的机械性牵引会增大骨负荷，活化成骨细胞，从而刺激骨的形成［4］。然而，这导致了骨矿物质含量和密度分别下降11%和14%，进一步提高了MBDP 的发生风险［11］。早产儿出生后往往需要长期处于辐射台或暖箱环境中，或因病情严重、需进行机械通气等原因，限制了肢体的被动和主动运动，使得骨骼始终在低负荷状态下，导致骨吸收增加，不利于骨骼的正常发展。一项随机对照试验显示，反射性运动疗法（reflex locomotion therapy， RLT）在改善骨矿化方面要优于一般的物理疗法，对于MBDP 高风险患儿的防治也有一定作用［12］。

1.3 维生素D及微量元素缺乏

维生素D是调控钙磷代谢的关键因子，因此其水平的高低对于钙的生物利用度有着显著影响。维生素D 的浓度主要取决于胎儿在母体内的储备量。如果母体维生素D储备不足或缺失，以及长期被置于暖箱内、日光照射不足，都可能导致体内维生素D 水平降低。另外，各类母体疾病、使用会加速维生素D 代谢的药物，以及维生素D 和钙吸收障碍等多种综合征也会影响早产儿体内的 维生素D水平。铜缺乏是MBDP 的罕见病因，在连续ALP 测量期间，应监测其他微量元素水平［13］。

1.4 疾病及药物的使用

孕母接受药物治疗如镁制剂等，血镁升高会抑制甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的分泌，导致血浆钙浓度降低，可增加MBDP 的发病率；孕母相关疾病，例如绒毛膜羊膜炎、先兆子痫以及宫内生长受限等，能直接或间接影响胎盘功能，将进一步增加出生后MBDP的发生风险。罹患某些慢性疾病如胆汁淤积性肝病、支气管肺发育不良、新生儿坏死性小肠结肠炎，会使得疾病本身增加消耗，需要使用相关药物等，是引起代谢性骨病的高危因素［7］；皮质激素的使用可抑制成骨细胞生长，促使细胞凋亡和破骨细胞生成，导致骨溶解吸收现象，长期应用糖皮质激素会进一步加剧骨质丢失、骨密度降低，引起生长发育迟缓，增加骨质疏松风险［14］。

1.5 其他因素

国外研究表明，接受肠外营养治疗超过3 周的早产儿骨内铝含量是对照组的10倍，过多的铝会堆积在骨骼表面，影响成骨细胞活性，并抑制骨骼对磷的吸收，同时抑制肠道对磷的吸收［15］。红细胞输注与MBDP 的关联是一项新的发现，可能与铁超负荷有关，值得进一步研究，由于缺乏相关数据，很难解释这种关联，在其他年龄段，如儿童和成人的地中海贫血，多次红细胞输注导致的铁过载是这些患者骨质疏松症发病机制的相关因素之一，这项发现虽然来源于单一中心，样本量较小，但仍为MBDP的危险因素提供了新的思路［16］。

MBDP 危险因素较多，无法量化评估其产生的影响，而列线图模型为MBDP 风险的早期评估提供了一种有效的工具，研究通过多因素回归分析找出早产儿独立危险因素后绘制列线图模型，最后通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价列线图模型的性能，得出评分≥125 分的早产儿应在早期接受密切关注和干预，这对MBDP的早期评估提供了新的方向［17］。

2 临床诊断

MBDP 通常在早产儿出生后的6 ～ 12 周内发病，其临床表现多种多样，早期阶段一般没有明显症状，晚期可能会出现佝偻病甚至骨折等情况，骨折以股骨、肋骨骨折比肱骨骨折更常见［18］。常见症状包括体质量增长不理想、呼吸频率增快和呼吸困难，甚至出现肺不张和肺炎，同时持续的哭闹也可能是骨折的一个表现，长期预后不良的表现则包括出牙延迟、身高矮小和成年后的骨质疏松［19］。

3 早期诊断方法

3.1 骨代谢生化指标

3.1.1 血钙 血钙受降钙素和PTH 共同调节，当人体出现缺钙时，通过反馈调节机制，使得血钙保持在正常或偏高水平。只有当缺钙发展到晚期，骨钙储备已经耗尽时，才会出现血钙降低的情况。因此，对于早期诊断来说，血钙并无显著意义。

3.1.2 血磷 血磷含量和骨矿物质密度相关。MBDP 时，血清无机磷浓度降低（＜ 1.8 mmol/L）［20］，这一指标对诊断具有较高的特异性，但灵敏度较低，不利于早期诊断。它的降低对骨质的减少有提示作用。

3.1.3 ALP 是一种具有骨、肝和小肠3个亚型的糖蛋白酶，新生儿的骨骼亚型占90%左右，血清ALP 浓度的增高与骨矿化速度呈正相关，可作为成骨细胞成熟的活性标志物。新生儿出生后的2 ～3 周，如果矿物质供应不足，ALP 浓度会持续上升，对早产儿提供适当的矿物质可减少其升高幅度。对于ALP 是否适用于MBDP 的早期诊断，各研究结果不同。研究发现，在胎龄小于34 周的早产儿中，采用前臂X线进行MBDP诊断时，ALP ＞ 700 IU/L的诊断敏感度为73%，特异度为74%［21］。另一项对胎龄小于30周的ELBW早产儿进行回顾性研究发现，ALP ＞ 500 IU/L 与MBDP 相关［22］。在对VLBW 早产儿 进 行 双 能 X 线 吸 收 法（dual energy X-ray absorptiometry， DEXA）检查以及血ALP、钙和磷指标检测的研究中也发现，ALP ＞ 500 IU/L与低骨矿物质密度有关［23］。根据检查结果，当血磷＜1.8 mmol/L时，同时血中ALP ＞ 900 U/L，诊断MBDP的敏感性可达100%，特异性为70%［20］。诊断MBDP 的临界值的灵敏度为100%，意味着患有MBDP的婴儿都能被正确地识别出来。但是其特异性只有70%，表明在没有MBDP 的婴儿中，有30%会被误判为患病。另有研究采用Lasso 回归法，从14 个临床变量中选取4 个预测因子，建立模型I，包括身高（＞ 36 cm）、头围（≤ 29.49 cm）、血清总钙浓度（＞2.13 mmol/L）和ALP（＞ 344 U/L）水平。使用单一预测因子 ALP 水平（＞ 344 U/L）建立模型Ⅱ。模型Ⅰ和模型Ⅱ的ROC 曲线下面积值分别为0.959和0.929。2 种模型对MBDP 的早期诊断均表现出良好的敏感性和特异性，但需要更大的样本，来建立不同年龄早产儿ALP的诊断阈值，并通过内外部验证来提高当前模型的适应性［24］。

因此，目前在临床上可以监测血ALP等的水平作为早期诊断MBDP的指标。由于便于随访和操作简单，目前已把ALP 浓度测定作为MBDP 筛查诊断的手段之一。

3.1.4 PTH PTH并不能从母体穿过胎盘，新生儿PTH 由自身甲状旁腺合成，因受钙的负反馈抑制，PTH保持低水平状态［5］。一项研究通过检测VLBW早产儿的血PTH后发现，其参考范围与成人参考值相近，在筛查MBDP 时，PTH 比ALP 灵敏度更高［25］；一项回顾性研究分析显示，在出生后3 周时，如果PTH浓度＞ 1 800 mg/L且血磷浓度＜ 1.6 mmol/L时，发生严重MBDP的敏感度为100%，特异度为94%，PTH 在MBDP 筛查中受到的关注有限，但其与MBDP 的发生具有密切联系［26］。在Moreira 等［27］研究中发现，X线显示骨量减少的婴儿中，PTH水平升高患儿达82%。

3.1.5 尿钙和尿磷 尿钙和尿磷作为骨骼矿化的标志物，对于评估骨骼代谢具有帮助。当出现MBDP时，破骨细胞活跃从而导致骨钙释放入血液，并经过代谢使得尿钙上升。但尿钙和尿磷受到多种因素影响，其变异性较大。例如肾脏磷阈值，在小于32 周的早产儿中，这个阈值更低，即使在血磷正常或降低的情况下，尿磷排泄也会增加。喂养方式也会影响尿钙和尿磷，配方奶粉喂养的患儿尿钙较低而尿磷较高，母乳喂养的患儿由于母乳中磷含量相对不足，早产儿会增加尿磷的重吸收以保持体内磷含量。药物使用等也会影响尿生化指标，因此并不推荐单独使用尿生化指标进行筛查诊断。

3.1.6 血清25-羟基维生素D（serum 25-hydroxy vitamin D，25（OH）D） 来源于胎儿肾脏和全球营养性佝偻病防治专家委员会定义，25（OH）D 浓度＞50 nmol/L为充足，30 ～ 50 nmol/L为不足；＜ 30 nmol/L 为缺乏。MBDP 主要病因是机体钙、磷储备和摄入不足所致，维生素D不一定缺乏，甚至可升高，因此不作为常规筛查指标。

3.1.7 骨代谢标志物（bone turnover biomarkers，BTMs） BTMs在临床实践中越来越受到重视，成纤维细胞生长因子23是近年来被确认的磷调节激素，主要由骨骼中的骨细胞合成分泌，少数由成骨细胞和软骨细胞分泌［28］。Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（type Ⅰ collagen carboxy-terminal peptide， β-CTX）、Ⅰ型原胶原N 端前肽（procollagen type Ⅰ n-terminal propeptide， PINP）、骨钙素（osteocalcin， OC），其中β-CTX 与骨吸收密切相关，PINP 为骨形成标志物，PINP在现有早产儿相关研究中均大于检测范围［29］，也说明骨形成代谢旺盛，而OC是一种骨特异蛋白，在成骨细胞形成骨骼的过程中产生，被公认为是非常重要的骨代谢标志物［30］。 护骨素（osteoprotegerin， OPG）由成骨细胞合成，通过抑制破骨细胞分化，进而影响骨吸收来参与骨代谢过程，瘦素（leptin，LP）已被证实与成人代谢性骨病有关，其也被发现在胎儿期参与骨代谢，但国内外相关研究较少。

虽然BTMs 研究仍处于早期阶段，但MBDP 患儿治疗前后BTMs 水平差异有统计学意义［31］，因此监测其水平可以帮助判断临床疗效。BTMs相关研究较少，尚未准备好广泛应用于临床，但BTMs可以直接反应骨形成与骨吸收，为MBDP 的早期诊断提供新的方向。

3.2 影像学诊断

3.2.1 X 线 该检查方法简单、经济、直观，应用较为广泛，但X 线影像改变是在MBDP 发展的后期才被发现，此时已经发生了显著程度的脱钙。出现症状时机体内骨矿物质丢失已经超过20% ～40%［32］，此时才出现佝偻病的影像学表现，加之阅片的主观性强，因此 X 线检查对于早期诊断意义不大。

3.2.2 定量超声检查（quantitative ultrasound，QUS） QUS 具有许多优点，既能反映骨矿物质数量，也可以对骨质量和性质进行评估。QUS可能比DEXA 更有优势，床边使用的超声设备具有方便、无创、无放射性且成本相对较低的优势，已经在婴幼儿中得到了广泛应用。一项前瞻性研究显示，双能X 线吸收法和QUS 之间在统计学上存在相关性［33］。一般来说，超早产儿的QUS 为2 800 m/s，足月儿的QUS 为3 100 m/s；新生儿出生后第1 周的QUS 都在正常范围内，这表明新生儿在出生前的骨骼生长发育是充分的。然而，由于使用的检测设备不同，测量部位不同，会有不同的参数，且对新生儿特别是早产儿的QUS参数还未完善。另外，近年来受到广泛关注的超声导波技术，其在评估长骨强度和预测骨折风险方面极具潜力［34］，但仍需要更多的文献资料来验证和补充，以便结合生化指标综合评价早产儿的骨发育。

3.2.3 DEXA 在临床上逐渐被公认为一种有效的检测技术，它通过监测单位面积内的骨矿物质含量来推断骨折发生的风险，并已成为诊断骨质疏松的金标准。然而，将DEXA 常规用于MBDP 的筛查仍存在技术难题，包括操作可行性、具有放射性、初始扫描时机和频率等问题，这些都需要进一步研究［35］。

3.2.4 CT 虽能较准确的反应骨骼矿物含量，但辐射剂量相对较高，具有与DEXA同样的局限性，很少应用于新生儿。

4 小 结

代谢性骨病主要发生在低体重和极低体重儿中，对儿童的健康成长有一定影响，因此，MBDP 的早期诊断非常重要。随着新生儿护理和营养的改善，其发病率似乎有所下降，但目前国内外没有统一的标准，也没有可以独立进行MBDP 早期诊断的指标，有学者认为ALP 联合低血磷诊断MBDP 并不很合适，所以对于MBDP的诊断仍有争议［36］。

目前，临床医生可以根据已确定的MBD危险因素进行围产期管理和个性化处理，以改善非常早期出生儿的预后。早期临床干预如孕晚期及产后补充足量的钙、磷及维生素D，注意孕期用药，母乳喂养时添加强化剂，增加患儿被动运动等是必要的。骨代谢标志物能直接反应骨形成与骨吸收，应尽快建立统一的参数标准，并结合PTH、ALP、血磷等参数，提高诊断的灵敏度和特异度，从而为减少MBDP的发病率作出贡献。

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