不自主运动与体位变化显著相关的致死性家族性失眠症一例

张莉 孙慧 张世敏 高赛 武雷 黄德晖

摘要：致死性家族性失眠症是一种罕见的常染色体显性遗传的朊蛋白病，本文报道1例确诊的致死性家族性失眠症患者的临床症状、相关检查、诊断、治疗及预后情况，并对其不自主运动、喉部喘鸣与体位改变显著相关的独特临床表现进行描述，以期为该病今后的临床诊治和研究提供参考。

关键词：致死性家族性失眠症；不自主运动；体位变化

中图分类号： R742  文献标识码： B  文章编号：1000-503X（2024）01-0135-04

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15589

Fatal Familial Insomnia With Significant Correlations Between Involuntary Movements and Postural Changes：Report of One Case

ZHANG Li1，2，SUN Hui1，ZHANG Shimin1，GAO Sai1，WU Lei1，HUANG Dehui1

1Department of Neurology，The First Medical Center of PLA General Hospital，Beijing 100853，China

2Department of Neurology，Nanyang First Peoples Hospital，Nanyang，Henan 473000，China

Corresponding author：WU Lei  Tel：15001327627，E-mail：wlyingsh@163.com

ABSTRACT：Fatal familial insomnia，an autosomal dominant prion disease，is rare.We reported the clinical symptoms，examination results，diagnosis，treatment，and prognosis of a patient who was diagnosed with fatal familial insomnia.Furthermore，we described the unique clinical manifestations that involuntary movements and laryngeal stridor were significantly correlated with postural changes，aiming to provide reference for the clinical diagnosis，treatment，and research of the disease in the future.

Key words：fatal familial insomnia；involuntary movement；postural changes

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：135-138

致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）是一种罕见的常染色体显性遗传性朊蛋白病，发病率约为1/1 000 000［1］。1986年由Lugaresi等［2］首次报道，2005年我国报道了首例FFI患者［3］，截至2023年3月国内报道不足20例。FFI最突出的症状为睡眠障碍，及与睡眠相关的四肢不自主运动、呼吸困难及喉部喘鸣，且伴随进行性认知功能下降、自主神经功能障碍等症状。FFI发病与PRNP基因第129位密码子的突变有关。本文报道1例罕见的FFI患者，其不自主运动、喉部喘鸣与体位改变显著相关，即卧位时出现症状，坐位或站立时症状即刻缓解。

1  临床资料

患者男，57岁，2022年6月因“睡眠障碍6个月，精神行为异常3个月”收住中国人民解放军总医院第一医学中心神经内科医学部。患者5个月前无明显诱因出现入睡困难、夜间多梦，口服劳拉西泮可入睡2 h左右，日间精神状态欠佳，伴有头部昏沉感。就诊于当地医院，多导睡眠图提示睡眠维持障碍，予右佐匹克隆、艾司唑仑等药物，患者睡眠障碍稍好转。3个月前患者间断出现行为异常，伴有幻觉，不认识家人，严重失眠，伴有四肢不自主运动，卧位及情绪激动时明显，且症状持续性加重。曾就诊当地多家医院，头颅MRI示脑白质脱髓鞘性改变及多发缺血灶，脑电图未见明显异常，诊断为器质性脑病，予艾地苯醌改善脑代谢治疗，但患者症状仍持续加重，故转诊我院。患者既往高血压病史2年，家族中无此类疾病家族史。

1.1  体格检查

体温36.5 ℃，脉搏103次/min，呼吸19次/min，卧位血压87/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），立位血压86/64 mmHg。患者站立及坐位时意识清楚，构音清楚，可简单对答，记忆力、计算力均减退，定向力正常，有时存在幻觉及妄想，简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）4分。双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，光反射靈敏，四肢肌力5级，肌张力正常，四肢腱反射对称存在，双侧Babinski征阴性。卧位常立即出现意识欠清，不能交流，出现呻吟，同时四肢出现显著不自主运动，且伴有喉部喘鸣。

1.2  辅助检查

血常规、血沉、血生化、抗核抗体谱、甲状腺相关抗体、肿瘤标记物、免疫8项均阴性。脑脊液检查示压力0.88 kPa，葡萄糖3.5 mmol/L，氯化物109 mmol/L，蛋白16 mg/dL，白细胞0个/mm3，14-3-3蛋白阴性。脑脊液宏基因组二代测序检测未检出细菌、真菌、病毒（DNA及RNA）、寄生虫、结核及非结核分枝杆菌、支原体、衣原体和疑似人体皮肤微生态菌群等。血及脑脊液的自身免疫性脑炎相关抗体、副肿瘤相关抗体均为阴性。视频脑电图（立位/卧位）未见明显异常（图1）。睡眠多导图示中度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和睡眠维持障碍。头颅MRI平扫及增强示双侧额叶、左侧顶叶、双侧侧脑室旁脑白质脱髓鞘性改变，未见强化（图2）。PET-CT示双侧额叶、双侧顶叶、双侧颞叶、双侧尾状核及双侧丘脑代谢弥漫性降低（图3）。血清PRNP基因检测示D178N突变，第129位氨基酸突变为M/M型。

1.3  诊治及随访

明确诊断为FFI，予氯硝西泮片2 mg/d，奥拉西坦1.2 g/d治疗，20 d后患者出院，症状无明显改善。出院后患者认知功能进行性下降，生活不能自理，于2022年9月病故。

2  讨论

FFI是一种罕见的致死性遗传性疾病，1992年首次发现FFI是由20号染色体PRNP基因编码区第532位碱基G突变为A所引起，导致朊蛋白第178位氨基酸由天冬氨酸突变为天冬酰胺，同时第129位密码子为甲硫氨酸［4］。FFI主要影响丘脑，特别是丘脑腹前核和背内侧核受累最严重，扣带回、延髓的下橄榄核和大脑皮层也可受累［5］。其组织病理学特征主要表现为严重的神经元损伤和朊病毒蛋白沉积，临床症状主要为睡眠障碍，伴有快速进展的认知障碍、精神行为障碍以及自主神经功能障碍等。2022年Chu等［6］发布了国际最新的FFI诊断标准。同年中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组联合睡眠障碍學组在2018版FFI诊断标准的基础上，结合中国人群的FFI临床特征，制订了我国FFI诊断标准，将FFI划分为3个级别：可能的FFI、很可能的FFI和确诊的FFI，其中，确诊的FFI定义为朊蛋白基因证实D178N突变，且第129位密码子为M/M或M/V基因型，并将脑电图提示周期性尖慢复合波和头颅MRI提示超过2个皮质区（额叶、颞叶、顶叶、枕叶）和/或基底节区（尾状核、壳核）弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）或液体衰减反转恢复序列出现高信号列为警示标准［7］。其他人类朊蛋白病如克-雅病可能具有与FFI相似的临床表现，但散发型克-雅病多表现为脑脊液14-3-3蛋白阳性、脑电图显示三相波及头颅MRI DWI大脑皮质和基底节区高信号，家族型克-雅病脑电图无周期性放电及头颅MRI多显示花边征［8］；另一种朊蛋白病Gerstmann-Strussler-Scheinker病主要表现为小脑功能障碍，但认知障碍通常出现较晚，病程相对较长，平均约为５年［9］。此外，FFI还需要与引起痴呆的其他疾病相鉴别，如边缘叶脑炎、锂中毒性脑炎、皮曼-皮克病、皮质基底节变性、家族性肌阵挛等。

本例患者特点是中年起病，病程进展迅速，临床表现主要为睡眠障碍，伴认知功能及自主神经功能障碍，与体位相关的四肢不自主运动及喉部喘鸣，睡眠多导图提示中度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征及睡眠维持障碍，PET-CT示双侧大脑皮质（额叶、顶叶、颞叶）及皮质下核团（双侧尾状核及双侧丘脑）代谢弥漫性降低。脑脊液相关抗体检查阴性，排除自身免疫性脑炎、副肿瘤综合征、痴呆等疾病。头颅MRI DWI无高信号及花边征，脑电图无三相波及周期性放电，脑脊液14-3-3蛋白阴性，排除其他人类朊蛋白病如散发型克-雅病、变异型克-雅病、家族型克-雅病、Gerstmann-Strussler-Scheinker病等。最终血清PRNP基因检测D178N突变，第129位氨基酸突变为M/M型，明确FFI诊断。除了常见的睡眠障碍、快速进展性痴呆等认知功能障碍和自主神经症状外，本例患者还伴有与体位变化显著相关的四肢不自主运动，在站立或坐位时能够简单对答，未表现出肢体不自主运动，但卧位后即刻出现震颤及手足徐动。24 h动态心电图提示窦性心律，房性期前收缩；心率变异性分析示全部窦性心搏RR间期标准差<100 ms，心率变异性三角指数<20，提示心率变异性中度降低，交感神经活性增强。既往报道FFI患者的不自主运动和喉部喘鸣多与睡眠相关，且多发生在非快速眼球运动期［10］。但FFI出现与体位相关的肢体不自主运动较为罕见。为了分析本例患者不自主运动与体位变化的关系及机制，测量患者立位、坐位及卧位时的心率、血压及脑电活动，结果未见明显改变；但患者PET-CT示双侧大脑皮质及皮质下核团代谢弥漫性降低，丘脑严重低代谢及萎缩，这些改变可导致大脑皮质和丘脑边缘回路功能异常，因此推测与体位相关的不自主运动可能和基底节、丘脑、大脑皮质多个环路异常有关。本病目前尚无有效的治疗方法，平均发病年龄46.5岁，病程6～8个月。本例患者给予改善睡眠及脑功能等对症治疗，症状无明显改善，最终死亡。

综上，FFI临床较罕见，病死率高，预后极差，以睡眠障碍、快速进展的认知功能及自主神经功能障碍、伴四肢不自主运动及喉部喘鸣为主要临床表现，多导睡眠图及PET-CT有助于诊断。PRNP基因检测是确诊FFI的关键。本例患者出现的肢体不自主运动与体位变化显著相关，其可能的机制需要进一步深入研究。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  张莉：设计实施研究，撰写论文；孙慧、张世敏、高赛：协助收集病例资料；武雷、黄德晖：指导研究、修改论文

参  考  文  献

［1］Montagna P.Fatal familial insomnia：a model disease in sleep physiopathology［J］.Sleep Med Rev，2005，9（5）：339-353.DOI：10.1016/j.smrv.2005.02.001.

［2］Lugaresi E，Medori R，Montagna P，et al.Fatal familial insomnia and dysautonomia with selective degeneration of thalamic nuclei［J］.N Engl J Med，1986，315（16）：997-1003.DOI：10.1056/NEJM198610163151605.

［3］张敏，梅元武，魏桂荣，等.致死性家族性失眠症一例临床及基因特征［J］.中华神经科杂志，2005，38（10）：628-631.DOI：10.3760/j.issn：1006-7876.2005.10.008.

［4］Shi Q，Chen C，Gao C，et al.Clinical and familial characteristics of ten Chinese patients with fatal family insomnia［J］.Biomed Environ Sci，2012，25（4）：471-475.DOI：10.3967/0895-3988.2012.04.013.

［5］Wu L，Lu H，Wang X，et al.Clinical features and sleep analysis of Chinese patients with fatal familial insomnia［J］.Sci Rep，2017，7（1）：3625.DOI：10.1038/s41598-017-03817-3.

［6］Chu M，Xie K，Zhang J，et al.Proposal of new diagnostic criteria for fatal familial insomnia［J］.J Neurol，2022，269（9）：4909-4919.DOI：10.1007/s00415-022-11135-6.

［7］中華医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组，中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.致死性家族性失眠症中国诊断标准共识2021［J］.中华神经科杂志，2022，55（11）：1236-1244.DOI：10.3760/cma.j.cn113694-20220823-00636.

［8］Terasawa Y，Fujita K，Izumi Y，et al.Early detection of familial creutzfeldt-jakob disease on diffusion-weighted imaging before symptom onset［J］.Neurol Sci，2012，319（1-2）：130-132.DOI：10.1016/j.jns.2012.04.004.

［9］Tschmitz M，Dittmar K，Llorens F，et al.Hereditary human prion diseases：an update［J］.Mol Neurobiol，2017，54（6）：4138-4149.DOI：10.1007/s12035-016-9918-y.

［10］武力勇，叶静，赵筱玲，等.家族性致死性失眠症的临床和睡眠多导图特征［J］.脑与神经疾病杂志，2017，25（8）：507-511.DOI：10.3969/j.issn.1006-2963.2018.06.005.

（收稿日期：2023-03-21）