排毒消疹方联合西药治疗恶性肿瘤EGFRIs/PD-1相关性皮疹临床研究

施蕾，徐星，费德升

平湖市中医院，浙江 平湖 314200

表皮生长因子受体通路抑制剂（EGFRIs）、程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）等是临床常用的抗肿瘤分子靶向药物、肿瘤免疫治疗药物[1]。肿瘤患者使用EGFRIs/PD-1 治疗后引发的皮疹主要临床表现为皮肤瘙痒、红肿、疼痛等。EGFRIs/PD-1 相关性皮疹的发生不但影响美观及患者的日常生活，还会对抗肿瘤治疗产生不利影响，严重者甚至需停药。西医治疗EGFRIs/PD-1 相关性皮疹以局部应用激素类药物、口服氯雷他定等对症治疗为主，但停药后易复发，且可能产生耐药性，并出现一定不良反应[2]。EGFRIs/PD-1 相关性皮疹归属于中医学药疹、药毒范畴，其病机为药毒侵袭，致火毒炽盛，灼伤脏腑，毒邪蕴蒸于肌肤。岳亚丽等[3]采用宣肺凉血祛瘀法治疗癌症靶向药物所致皮疹收效较好。笔者参考宣肺凉血祛瘀法，化裁得到排毒消疹方。本研究观察排毒消疹方联合西药治疗恶性肿瘤EGFRIs/PD-1 相关性皮疹热毒入营证的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参考文献[4]制定皮疹的诊断标准，并将皮疹严重程度分为0～5 级。皮疹临床症见皮肤红肿、疼痛及瘙痒、粉刺、丘疹等。0 级为无皮疹；1 级：丘疹/脓疱占体表面积＜10%；2 级：丘疹/脓疱占体表面积10%～30%，轻度症状，使用工具受限；3 级：丘疹/脓疱占体表面积＞30%，中度或重度症状，自我护理受限，伴有局部超感染，需局部使用抗生素治疗；4 级：广泛超感染，需静脉注射抗生素，感染可危及生命；5 级：死亡。

1.2 辨证标准参考《中医病证诊断疗效标准》[5]中药毒的辨证标准辨为热毒入营证。皮损处呈鲜红或紫红色，重者则有紫斑、血疱，高热，神志昏蒙，口唇干燥，渴不欲饮，小便短，大便干，舌质红绛而苔少，或舌面如镜，脉洪数。

1.3 纳入标准接受EGFRIs/PD-1 治疗的恶性肿瘤患者；明确为EGFRIs/PD-1 治疗引起的皮疹，且符合诊断（皮疹1～3 级）及辨证标准；年龄≥18 岁；预期生存期≥6 个月；患者知情同意。

1.4 排除标准其他原因导致的皮疹；参与研究前1 周内应用过皮疹相关药物进行治疗；其他类型皮肤反应；患有不受控制的并发疾病；过敏体质者。

1.5 剔除标准失访、自动退出及自行更换其他药物治疗者；治疗期间出现严重皮肤毒性而停止治疗者。

1.6 一般资料选取2021 年1 月—2022 年10 月在平湖市中医院治疗的52 例恶性肿瘤EGFRIs/PD-1 相关性皮疹热毒入营证患者，按随机数字表法分为对照组、治疗组各26 例。治疗期间无剔除，所有患者均完成治疗。对照组男14 例，女12 例；年龄38～75 岁，平均（51.64±3.64）岁；EGFRIs 治疗12 例，PD-1 治疗14 例；皮疹分级：1 级7 例，2 级19 例，3 级0 例。治疗组男11 例，女15 例；年龄37～73 岁，平均（52.72±4.57）岁；EGFRIs 治疗12 例，PD-1 治疗14 例；皮疹分级：1 级5 例，2 级18 例，3 级3 例。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经平湖市中医院医学伦理委员会审批（审批号202101281848000463137）。

2 治疗方法

2.1 对照组在给予枸地氯雷他定片（扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司，国药准字H20090138，规格：8.8 mg/片）口服，每次1 片，每天1 次。出现2 级及3 级皮疹后给予糖皮质类固醇药物卤米松乳膏（Bright Future Pharmaceuticals Factory，国药准字HC20181019）外涂治疗。

2.2 治疗组在对照组基础上给予排毒消疹方治疗。处方：紫花地丁30 g，夏枯草、牡丹皮各12 g，生地黄、麦冬各15 g，大青叶、黄芩、栀子、金银花、连翘、蒲公英、赤芍、北沙参、白术、茯苓各10 g，陈皮、防风各6 g。每天1 剂，水煎取汁400 mL，分早晚温服，每次200 mL。

2 组均治疗14 d。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。②症状总分。治疗前、治疗7 d 及治疗14 d，参照《中药新药证候及疗效评价》[6]对皮疹情况进行评价。皮损部位、皮损面积、红肿、疼痛及瘙痒、粉刺及丘疹均计为0、2、4、6 分。0 分：无皮损，无红肿、疼痛及瘙痒，无粉刺及丘疹；2 分：皮损部位1 个，皮损面积＜1 个自身手掌面积，局部轻度红肿，偶尔可见轻度疼痛及瘙痒，伴有小粉刺及丘疹；4 分：皮损部位2 个，皮损面积为1～2 个自身手掌面积，明显可见中度红肿，略影响生活的阵发性疼痛及瘙痒，可见粉刺及丘疹；6 分：皮损部位≥3 个，皮损面积≥3 个自身手掌面积，重度红肿、范围较广，难以忍受的频繁疼痛及瘙痒，粉刺及丘疹明显可见。上述各项评分之和为症状总分，分数越高代表症状越严重。③皮疹严重程度。治疗前、治疗14 d，参照文献[4]记录皮疹状况。④生活质量。采用涵盖症状、休闲娱乐、治疗等内容的皮肤病生活质量指数（DLQI）于治疗前、治疗14 d 评定，共10 项，每项0～3 分，总分0～30 分，得分低说明生活质量高。

3.2 统计学方法采用SPSS26.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，其中症状总分采用重复测量方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准治疗14 d 后，参照文献[6]拟定。显效：皮疹消退，瘙痒、肿痛等症状明显好转，症状总分减少≥70%；有效：皮疹部分消退，瘙痒、肿痛等症状好转，症状总分减少50%～69%；无效：上述症状未得到改善或加重，症状总分减少＜50%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗14 d，治疗组总有效率88.46%，高于对照组61.54%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较 例

4.3 2 组治疗前后症状总分比较见表2。2 组症状总分时间效应、组间效应及交互效应差异均有统计学意义（P＜0.05）。2 组治疗7 d 的症状总分均较治疗前降低（P＜0.05），2 组治疗14 d 的症状总分均较治疗前、治疗7 d 降低（P＜0.05），治疗组症状总分均低于同期对照组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后症状总分比较（±s） 分

表2 2 组治疗前后症状总分比较（±s） 分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与本组治疗7 d 比较，P＜0.05

例数26 26组 别治疗组对照组t 值P 值治疗前22.92±6.00 21.85±6.08 0.614 0.542治疗7 d 12.92±3.53①17.73±3.94①4.521＜0.001治疗14 d 5.62±1.24①②11.00±2.62①②9.653＜0.001

4.4 2 组治疗前后皮疹严重程度分级比较见表3。治疗14 d，2 组皮疹严重程度分级均较治疗前改善，治疗组皮疹严重程度分级较对照组改善更明显，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后皮疹严重程度分级比较 例

4.5 2 组治疗前后DLQI 评分比较见表4。治疗14 d，2 组DLQI 评分均较治疗前降低，治疗组DLQI评分低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后DLQI 评分比较（±s） 分

表4 2 组治疗前后DLQI 评分比较（±s） 分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

例数26 26组 别治疗组对照组t 值P 值治疗前19.27±2.51 18.36±2.09 1.421 0.162治疗14 d 11.05±2.37①13.76±2.18①4.291＜0.001

5 讨论

EGFR 主要存在于表皮组织中，EGFRIs 易引发皮肤、毛发的不良反应。EGFRIs 靶向药可通过作用于EGFR 信号通路，影响细胞的增殖与分化，抑制肿瘤细胞生长、增殖，同时可引起白细胞聚集，导致部分组织损害，引发炎症反应，引起EGFRIs 相关性皮疹。PD-1 是肿瘤免疫治疗药物，可激活自身免疫功能，但在调节免疫系统、抗肿瘤的同时，也会引起离散毒性，导致靶器官出现炎性改变，引发PD-1 相关性皮疹[7]。卤米松乳膏为外用糖皮质激素制剂，具有消炎、止痒、收缩血管及抗表皮增生等作用，其作为外源性激素长期使用或使用不当，会引起毛细血管扩张、紫癜、激素性痤疮等不良反应[8]。氯雷他定是第二代抗组胺药，可发挥抗炎、抗过敏及抗氧化等作用，起效快，疗效强且持久，但会引起乏力、嗜睡及胃肠道不适等不良反应[9]。

EGFRIs/PD-1 相关性皮疹归属于中医学药疹等范畴。中医学认为，恶性肿瘤患者癌毒久积，体内正气不足、阴阳失调，抗肿瘤药多性热，使用后热毒进一步损伤血脉，外有邪毒聚集，体内热毒劫灼营阴，经络壅滞不畅，血脉运行受阻，血热胶着成瘀。肺主宣发、联通皮毛，受热毒灼伤，会外显于皮毛，发为皮疹。治疗应以清肺热、理气凉血、解毒祛瘀为主。本研究所用排毒消疹方中：紫花地丁清热解毒；大青叶清热毒，入血能凉血；黄芩清热燥湿、泻火解毒，尤长于清上焦湿热；栀子泻火除烦、清热利湿、凉血解毒；金银花疏风散热、解毒消痈；连翘疏风散热、解毒消肿；蒲公英清热解毒、消肿散结；赤芍活血化瘀、清热凉血；牡丹皮入血分，凉血而不留瘀，活血而不妄行；生地黄、北沙参清热生津、凉血润燥；麦冬清肺润燥、养阴生津；茯苓健脾宁心、利水消肿；陈皮行气；防风升清。诸药合用，祛邪而不伤正，共奏清热解毒、益气化瘀的功效。药理学研究表明，赤芍中的赤芍总苷可抗氧化，能抑制血小板聚集，减少皮损处渗出，可抵抗EGFRIs/PD-1 药物对皮肤的损伤，促进细胞EGFR 磷酸化，分解坏死的细胞，改善常规细胞的氧合[10]；金银花、蒲公英中的酚酸类物质如绿原酸，以及黄芩中黄芩苷等黄酮类成分能改善血管通透性，抑制炎症反应，增强巨噬细胞活性，改善机体免疫力[11-12]；生地黄中的木犀草素等是组方中主要活性成分，可抑制巨噬细胞、T 细胞的皮肤浸润，调节炎性介质的表达，改善皮损[13]；牡丹皮中的丹皮酚等苯乙酸类成分具有消炎、抗凝血活性、抗氧化等作用[14]；连翘中的连翘苷等木脂素类物质有抗炎、抗氧化等活性[15]。

本研究中，治疗组治疗14 d 的总有效率为88.46%，高于对照组61.54%（P＜0.05）。治疗7 d、治疗14 d，治疗组症状总分均低于同期对照组（P＜0.05）。治疗14 d，治疗组皮疹严重程度分级较对照组改善更明显（P＜0.05）。提示排毒消疹方联合西药治疗恶性肿瘤EGFRIs/PD-1 相关性皮疹热毒入营证临床疗效较好，可有效缓解临床症状，而对照组疗效较低可能是由于本研究样本量少，导致结果存在一定的统计偏倚。治疗后，治疗组DLQI 评分低于对照组（P＜0.05）。提示排毒消疹方联合西药治疗可有效改善恶性肿瘤EGFRIs/PD-1 相关性皮疹热毒入营证患者的生活质量。

排毒消疹方联合西药治疗恶性肿瘤EGFRIs/PD-1相关性皮疹热毒入营证临床疗效较好，可有效缓解患者的临床症状，提高其生活质量。但本研究样本量较少，以致结果存在偏倚，后续可扩大样本量进一步研究。