银屑病合并代谢综合征的机制

丁海宁,赵琳娜,朱琪,宋静娜,张琴,王红梅

银屑病(psoriasis)是一种免疫介导的慢性复发性炎症性皮肤病,在不同种族中的患病率为0.33%～0.60%,影响全球约1.25亿人［1］。银屑病的典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块,局限或广泛分布。其发病涉及遗传、免疫、感染、内分泌环境等因素。银屑病不仅是皮肤病,更是一种全身炎症性疾病。1897年,Strauss首次提出银屑病可合并糖尿病,随后越来越多的研究发现银屑病可伴发多种并发症,如银屑病性关节炎、心血管疾病、代谢性疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病、恶性肿瘤、情绪障碍等［2］。代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是一种系统性疾病,我国关于MS的诊断标准需满足以下至少3项［3］:①腹型肥胖(即中心型肥胖):腰围男性≥90 cm,女性≥85 cm;②高血糖:空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和/或已确诊为糖尿病并治疗者;③高血压:血压≥130/85 mmHg和/或已确认为高血压并治疗者;④空腹甘油三酯(TG)≥1.70 mmol/L;⑤空腹高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L。研究［4］发现,银屑病患者代谢综合征的患病率高达50%,其并发风险约为非银屑病组的2～3倍［5］。代谢综合征患者也常伴随银屑病,BMI每增加1 kg/m2,银屑病患病风险增加9%［6］。银屑病合并代谢综合征具有病程长、复发率高的特点,严重降低患者的生活质量,增加经济和医疗保健负担,已成为2型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病、动脉粥样硬化性心血管疾病,甚至死亡的关键危险因素［7］。

银屑病合并代谢综合征是一种全身慢性炎症状态。可能与遗传、胰岛素抵抗、氧化应激、内质网应激、慢性炎症、脂肪因子水平的改变、肠道菌群失调相关。探讨银屑病合并代谢综合征的发病机制对疾病的预防和治疗具有重要意义。

1 遗传对银屑病合并代谢综合征的影响

遗传学在预测银屑病和代谢综合征的易感性方面起关键作用。银屑病是一种复杂的遗传性疾病,与基因—基因和基因—环境的相互作用有关。Liu等［8］发现,HLA基因座中的rs805303、rs3177928和rs2247056,FUT2基因座中的rs1047781、rs281379和rs492602,LNPEP基因座中的rs2303138与银屑病和代谢综合征相关;其中,FUT2基因座可能通过调节血脂异常参与银屑病和代谢综合征的共同发病。研究［9］表明,与携带AT1R1166等位基因A的银屑病患者相比,表达AT1R1166等位基因C的银屑病患者易患代谢综合征,并且PASI评分更高。而携带FTOrs9939609风险等位基因可能与银屑病患者BMI、臀围和腰围以及胰岛素浓度增加有关［10］。王红蕾［11］发现,中国北方汉族人群糖尿病的易感基因PTPN22(rs6679677;1p13.2)、ST6GAL1(rs16861329;3q27.3)和JAZF1(rs849135;7p15.1)也是银屑病的易感基因,其中ST6GAL1和JAZF1是新发现的银屑病的易感基因。因此,共享基因的发现表明银屑病和代谢综合征存在相同的遗传基础。

2 胰岛素抵抗对银屑病合并代谢综合征的影响

胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)与免疫和代谢性疾病密切相关,通常认为它是代谢综合征的核心特征之一,并参与银屑病与心血管疾病的发病过程。研究［12］表明,脂肪组织中炎症因子的高表达可导致胰岛素抵抗,从而释放Ⅰ型炎症细胞因子,如TNF-α、IL-1β和IFN-γ等,这些细胞因子可通过旁分泌或内分泌作用调节新陈代谢,并通过与细胞上受体的相互作用,激活细胞内的信号传导。多项研究［13-14］已证实,胰岛素抵抗时,胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)的活化会受到抑制,从而阻断磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号途径,促进角质形成细胞的增殖,抑制葡萄糖转运蛋白的膜易位,诱发银屑病的发生,并导致血糖升高。Schlüter等［15］也发现正常皮肤中存在磷酸化Akt,但在银屑病患者非皮损处中,只能检测到Akt的弱磷酸化,而皮损处几乎检测不到Akt的磷酸化。此外,胰岛素抵抗不仅能诱发成年人银屑病合并代谢综合征,对于儿童同样有影响,一项单中心前瞻性研究［16］发现,60例银屑病青春期前患儿中,有18例患儿合并代谢综合征。因此,尽快评估诱导胰岛素抵抗的风险因素和机制对预防和治疗银屑病合并代谢综合征具有重要意义。

3 氧化应激对银屑病合并代谢综合征的影响

生理情况下,体内氧化系统与抗氧化系统处于动态平衡,在压力、辐射、缺血/再灌注、急慢性炎症等因素影响下,体内活性氧(reactive oxygen species, ROS)与抗氧化剂之间平衡紊乱,即产生氧化应激,过度的活性氧堆积会破坏蛋白质、DNA、脂质等生物大分子的结构和功能,同时还会激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)、核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB, NF-κB)、转录激活因子(activating transcription factor, ATF)等一系列信号通路［17］,介导炎症反应,诱发银屑病和代谢综合征。研究［18］发现,氧化应激状态下,银屑病真皮层中的树突状细胞(dendritic cells, DCs)数量增加,尤其是炎性DCs,炎性DCs表达炎性分子并促进T淋巴细胞的活化与分化,介导角质形成细胞的增殖和血管生成。此外,氧化应激在2型糖尿病和高血压病的病理生理学中也发挥着关键作用,它可通过介导胰岛β细胞功能、炎症反应、线粒体功能和胰岛素信号通路诱发糖尿病［19］,也可通过诱导血管内皮损伤、心血管重塑、交感神经系统兴奋、免疫细胞激活以及全身炎症反应介导高血压病［20］。Borska等［21］研究发现,银屑病合并代谢综合征患者核酸的氧化损伤水平较银屑病患者增加了3%。Oguntibeju等［22］研究发现,银屑病和糖尿病患者血清中DNA损伤标志物8-羟基-2′-脱氧鸟苷(8-hydroxy-2′deoxyguanosine, 8-OHdG)水平增加。Banik等［23］观察到2型糖尿病患者血清中的丙二醛、一氧化氮水平较健康对照组显著提高。研究［24-25］发现,摄入维生素D可以减少ROS的产生,改善银屑病患者角质形成细胞的氧化还原平衡和脂质过氧化,达到治疗银屑病的目的,此外,维生素D可以调节谷胱甘肽的产生,从而降低单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)和IL-8的血清水平,治疗2型糖尿病［26］。

4 内质网应激对银屑病合并代谢综合征的影响

内质网(endoplasmic reticulum, ER)是在脂质合成、钙储存、蛋白质折叠和加工中起着重要作用的细胞器。当折叠蛋白过度积累时,会诱发内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS),介导炎症和自身免疫性疾病的发病［27］。研究［28］发现,银屑病角质形成细胞中的ER超微结构异常,出现ER扩张,且免疫印迹和免疫染色显示,银屑病表皮中ERS相关蛋白质(如BiP、CHOP和XBP1)的水平较健康组高,可能与NF-κB转移到细胞核,诱导IL-1和TNF-α等炎性因子的表达有关。ER应激也介导代谢性疾病的发病,ER应激会增加转录激活因子6(ATF6)活性,从而诱导胰岛素功能障碍、肥胖和2型糖尿病［29］。Shimoura等［30］研究发现,与对照组相比,咪喹莫特诱导的银屑病模型在肥胖糖尿病小鼠中皮损更严重、炎症浸润更明显,且皮下脂肪中大多数巨噬细胞的IL-1β和ER应激标志物(GRP78/Bip)表达阳性,这可能是由于趋化因子(CXCL5)的表达增强巨噬细胞和棕榈酸(一种从皮下脂肪细胞释放的脂肪酸)分泌IL-1β,且通过内质网应激进一步放大该反应。

5 炎性因子对银屑病合并代谢综合征的影响

5.1IL-23/Th17轴 IL-23/Th17轴不仅在银屑病的病理生理学中发挥重要作用,还与肥胖、糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病有关。在肥胖小鼠模型中,脂肪组织的DCs浸润程度增加,比脾脏的DCs分泌更高水平的IL-23,IL-23与其受体结合,参与JAK和TYR的磷酸化,以及STAT3的磷酸化和二聚化,激活IL-17、TNF和IL-6的转录表达。IL-17可诱导下游CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)家族、MAPK、NF-κB的表达,从而激活炎性通路,介导银屑病和代谢综合征的发生［31］。Pirowska等［32］发现银屑病伴代谢综合征患者血清中IL-17水平显著升高,一旦阻断IL-17通路可降低银屑病患者和银屑病小鼠模型的血糖水平。因此,IL-23/Th17轴共同参与了银屑病和代谢综合征的发病。

5.2IL-6 与健康对照组相比,IL-6在代谢综合征患者血清中、银屑病患者皮肤组织和血清中的表达均上调［33］。研究［34-35］表明,IL-6与IL-6受体(IL-6R)亚单位α结合形成IL-6/IL-6R复合物,后与跨膜信号转导的IL-6R亚单位β(gp130)结合,激活细胞内JAK/STAT信号通路,进而参与银屑病合并代谢综合征的发生。IL-6还可直接作用于浆细胞或间接促进Th细胞分化诱导Th17细胞,活化的Th17细胞分泌TNF-α、IL-17等细胞因子,促进皮肤组织炎性浸润;IL-6还能激活JAK-STAT3信号通路,导致血浆中分泌型糖蛋白和溶血磷脂酸水平升高,从而导致胰岛素抵抗。因此,IL-6参与了银屑病和代谢综合征的发病。

5.3TNF-α 肿瘤坏死因子(TNF)是银屑病和代谢综合征发病过程中重要的炎性细胞因子之一。TNF-α与其受体结合后激活NF-κB信号通路,引起NF-κB抑制蛋白α(IkBα)降解,从而使p50和p65复合体移位至细胞核内,通过与特定序列位点结合促进各种基因的转录,影响淋巴细胞和角质形成细胞的存活、增殖和凋亡［36］。此外,TNF-α刺激角质形成细胞产生IL-8,通过增强银屑病中性粒细胞的募集导致微脓肿的形成。多项研究［37-38］发现,银屑病皮损和非酒精性脂肪肝患者中TNF-α高表达。Tsuji等［39］发现,二甲双胍可以通过抑制TNF-α等炎症标志物和细胞因子,减少皮肤角质形成细胞中促炎细胞因子的反应。

6 脂肪因子对银屑病合并代谢综合征的影响

6.1瘦素 研究［40］发现,瘦素作为促炎脂肪因子参与并调节机体代谢过程。在单核细胞或巨噬细胞中,瘦素可刺激CD39、CD69、IL-1Rα的表达,诱导IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的分泌,从而激活相关信号通路,如PI3K、NF-κB、STAT3和MAPK通路,介导银屑病和代谢综合征的发病［41］。临床研究［42-43］发现,肥胖银屑病患者皮下脂肪中的瘦素mRNA表达显著增强,可能与双调蛋白的过度产生,促进角质形成细胞增殖有关。研究［44］表明,瘦素抵抗会削弱脂肪的代谢能力,破坏正常的“脂肪-胰岛素轴”反馈机制,从而诱发高胰岛素血症和高脂血症等,加速糖尿病的进展。值得注意的是,高水平的瘦素还可减少脂肪细胞、降低葡萄糖水平,可能与激素敏感性脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase, HSL)介导的脂解作用有关。可见,在肥胖的背景下,瘦素会诱发代谢性疾病,但在瘦素敏感性增强的生理状态下,瘦素疗法能有效控制血糖和体重并恢复代谢功能［45］。因此,改善患者炎症状态,恢复瘦素功能,可有效治疗银屑病合并代谢综合征。

6.2抵抗素 抵抗素在银屑病和代谢综合征中发挥促炎的作用,参与肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝等疾病的发生发展。抵抗素与Toll样受体4(Toll like receptors 4,TLR4)结合,激活p38-MAPK和NF-κB信号通路,诱导IL-6、IL-12和TNF-α等促炎细胞因子的分泌,介导银屑病和代谢综合征的发生发展。据报道［46］,不仅肥胖和糖尿病患者的血清抵抗素水平显著升高,银屑病患者血清中也检测出高表达的抵抗素,且抵抗素水平似乎与银屑病的严重程度、是否伴有心血管疾病相关。因此,抵抗素可能是银屑病与心血管等疾病的生物标志物之一。

6.3脂联素 脂联素是一种具有抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化等作用的脂肪因子。脂联素通过与细胞表面受体脂联素受体1(AdipoR1)和脂联素受体2(AdipoR2)结合介导细胞效应,激活AMPK、PPAR-α、PPAR-γ等信号通路,介导银屑病和代谢综合征的发病。研究［47］表明,与对照组相比,糖尿病患者的空腹血浆中脂联素表达降低,而高水平的脂联素可以增加HDL-C水平,提高脂蛋白的分解代谢能力,降低甘油三酯水平,从而改善肥胖相关的代谢综合征。此外,脂联素在银屑病中也发挥关键作用。不仅银屑病患者的皮肤组织和皮下脂肪中的脂联素水平降低,在脂联素缺乏小鼠的真皮中也观察到Vγ4+γδT细胞浸润增强,IL-17表达增加,具有严重的银屑病样皮损［48］。因此,脂联素在调节银屑病和代谢综合征中发挥关键作用。

7 肠道菌群对银屑病合并代谢综合征的影响

随着研究者对银屑病及其共病发病机制的深入探索,关于银屑病合并代谢综合征的机制研究也日渐丰富。银屑病可以影响肠道菌群的组成和代谢产物,同样肠道菌群也可以通过免疫和炎症等途径影响皮肤和代谢。肠道菌群作为研究热点,菌群的紊乱能够介导银屑病和代谢综合征的发生发展。研究［49-51］发现,银屑病和代谢紊乱患者的粪便中嗜黏蛋白-阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila)的丰度显著降低,且与脂肪酸氧化、脂肪褐变的水平呈正相关,与胰岛素抵抗、心血管风险和肥胖等呈负相关。一项关于粪便移植的研究［52］发现,把6个月大的K14-VEGF-A转基因银屑病小鼠的粪便上清液灌胃到2个月大的K14-VEGF-A转基因小鼠中,8周后诱发了小鼠的代谢紊乱,可能与银屑病小鼠粪便中狄氏副拟杆菌(P.distasonis)和阿尔登梭菌(Clostridiumaldenense)的相对减少,拉瓦异普雷沃菌(Alloprevotellarava)和产乙酸微生物(Barnesiellaintestinihominis)的相对富集有关。同时,肠道菌群失调会导致肠道屏障的破损。O′Neill等［53］在银屑病患者的血浆中分离出肠道细菌的DNA;Olejniczak-Staruch等［54］也观察到银屑病患者血清中肠道脂肪酸结合蛋白(intestinal fatty acid binding protein, IFABP)和紧密连接蛋白3(claudin-3)的浓度升高,且肥胖患者中IFABP的浓度与PASI评分呈正相关。

肠道菌群的代谢产物在治疗银屑病合并代谢综合征方面也起关键作用。短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)作为膳食纤维在结肠中发酵的产物之一［55］,可以通过多种途径影响人体的代谢和免疫:一方面SCFAs可以刺激体内胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)生成,降低血浆胆固醇的水平;另一方面SCFAs能抑制蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)活性,降低脂肪组织中关键脂解酶HSL的磷酸化水平,从而抑制甘油三酯的分解和游离脂肪酸的生成［56］;另外,SCFAs还能通过特定的G蛋白偶联受体参与脂质和葡萄糖的代谢,抑制NF-κB信号通路介导的炎症反应,从而减少肠道和身体其他器官的炎症［57］。研究［58-59］发现,银屑病、代谢综合征患者的肠道微生物组中SCFAs生产菌显著减少,而摄入益生菌后增加了结肠近端和远端的乳酸浓度,改变了微生物群的细菌多样性并导致丁酸等SCFAs生产菌增加,从而影响银屑病和代谢性疾病［60］。因此,干预肠道微生物群可能是治疗银屑病和代谢综合征等全身炎症性疾病的方法之一。

8 小结与展望

银屑病是全身炎症性疾病,不仅影响皮肤和关节,还与代谢综合征等系统性疾病密切相关。其中,银屑病合并代谢综合征可能与遗传、胰岛素抵抗、氧化应激、内质网应激、炎症状态、脂肪因子水平的改变、肠道菌群失调相关。研究发现,部分生物制剂对银屑病和代谢综合征有治疗作用,如银屑病合并代谢综合征、肥胖的患者,给予抗TNF治疗可以降低患者的总胆固醇和低密度脂蛋白水平,改善代谢状况［61］;但银屑病合并代谢综合征病因病机复杂,上游和下游信号通路的机制尚未完全清楚,因此需要大量的临床研究和动物实验,探讨相关发病机制,为银屑病合并代谢综合征的靶向治疗提供依据。总之,管理银屑病不仅应做到“未病先防”,积极治疗银屑病,并预防可能出现的并发症;也应做到“既病防变”,如若发生银屑病合并共病,可采取多学科联合诊疗,减轻疾病给患者带来身体和精神损伤,提高其生活质量。