乌帕替尼治疗难治性掌跖脓疱病的临床疗效及安全性观察

杜纳,杨婧怡,张奕雯,吕心妍,闵玮

掌跖脓疱病(palmoplantar pustulosis,PPP)是一种具有慢性复发性炎症属性的疾病,在其特征性病程中,掌跖部位会反复出现红斑、鳞屑、无菌性脓疱。该疾病呈现为持久难以痊愈的状态,频繁复发,且患者往往伴随着瘙痒、灼烧等不适症状。这些症状显著影响患者的日常生活质量。此外,鉴于PPP的治疗方法相当有限,迄今为止尚未发现特效药物。在当前医学实践中,Janus激酶(JAK)抑制剂正逐渐得到更广泛的应用。尽管如此,在用于治疗PPP方面,关于JAK抑制剂的临床疗效及其安全性方面的认识仍尚有局限。为此,本研究旨在分析JAK抑制剂在掌跖脓疱病治疗领域的临床应用。

1 对象和方法

1.1研究对象 本研究从2022年7月—2023年6月期间,在苏州大学附属第一医院皮肤科门诊接受乌帕替尼治疗的患者中,选取23例PPP患者的临床资料,对患者的一般资料、治疗情况、治疗效果等进行回顾性分析。纳入标准:①皮损处组织病理检查结果均符合PPP诊断标准［1］,其病理特征为表皮内存在海绵状脓疱,脓疱内可见中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞浸润,真皮层存在炎性细胞浸润;②曾尝试过系统性治疗和/或紫外线光疗,但未获得有效治疗或无法耐受。排除标准:①同时正在接受其他系统性治疗的患者;②处于妊娠期或哺乳期,或者在用药期间计划怀孕的妇女;③患有严重的心脑血管疾病、重度肝肾功能异常,或者存在肿瘤疾患等情况;④无法按规定用药或无法完成随访的患者。该研究已经通过苏州大学附属第一医院药物临床实验伦理委员会的审核批准［审核编号:(2023)伦研批第315号］,并且所有患者均已签署了知情同意书。

1.2乌帕替尼用药剂量 治疗过程中,依照乌帕替尼使用说明书,患者口服,1次/d剂量为15 mg/次。

1.3疗效评价及判定标准 采用PPP皮损面积和严重程度指数(PPPASI)评分标准［2］对患者的掌跖部位红斑、脓疱、鳞屑和皮损面积进行评分,同时计算PPPASI改善率。PPPASI改善率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。PPPASI改善50%、75%、90%分别记为PPPASI50、PPPASI75、PPPASI90［2］。皮肤病生活质量指数量表(DLQI)［3］:该表主要用于研究过去1周内患者的皮肤病对生活质量的影响,包含10个方面的问题,通过不同程度的答案来反映影响的大小。总分在0～30之间,分数越高说明皮肤病对生活质量的影响越大。临床医师整体评估(PGA)［4-5］:根据患者的整体皮损状态,将其按照0～5分进行分级,其中0分表示无皮损,5分表示皮损严重。

2 结果

2.1临床资料 23例PPP患者中,男7例,女16例,平均年龄(34.3±12.8)岁,病程6个月～4年。患者皮损组织病理示:表皮内存在海绵状脓疱,脓疱内可见中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞浸润,真皮层存在炎性细胞浸润(图1)。既往诊疗情况:接受阿维A治疗15例,11例疗效不佳停药,4例因药物不良反应停药;雷公藤多苷治疗6例,4例疗效不佳,2例因药物不良反应停药;环孢素治疗5例,2例疗效不佳,1例短期好转但停药后复发;甲氨蝶呤治疗6例,均疗效不佳;阿达木单抗治疗6例,2例短期好转但长期失效,1例疗效不佳。23例患者均否认吸烟史。

图1 皮损组织病理检查结果

2.2乌帕替尼治疗结果 在治疗周期为12周及随访4周的情况下,共有23例PPP患者完成了治疗及随访。结果显示,治疗前患者PPPASI评分为(12.96±3.32)分,而治疗12周后下降至(6.01±1.98)分。治疗后PPPASI评分明显下降,两者之间的差异有统计学意义(t=2.309,P<0.001)。其中有20例患者达到了PPPASI50,18例患者达到了PPPASI75,12例患者达到了PPPASI90。此外,有15例患者达到了PGA0/1,占总数的65.22%。随访4周,23例患者皮损控制良好,均无明显复发(图2～4)。

图2 乌帕替尼治疗前;图3 乌帕替尼治疗2周;图4 乌帕替尼治疗12周

2.3患者自评量表评分情况 23例PPP患者的DLQI评分均呈现改善趋势。治疗前DLQI评分为(11.45±5.86)分,治疗4周时DLQI评分为(7.89±2.36)分,治疗8周时DLQI评分为(4.09±2.08)分,治疗12周后降至(2.33±1.23)分。治疗4、8、12周的DLQI评分与治疗前相比差异均有统计学意义(t=16.712、21.578、20.021,P<0.05)。

2.4安全性评估 在乌帕替尼治疗及随访期间,23例患者均无血栓等严重不良事件出现。其中,3例患者面部和胸背部出现了轻度的炎性丘疹和脓疱,但经过使用外用阿达帕林凝胶逐渐好转;2例患者出现了短暂的转氨酶升高,但其升高幅度未超出正常上限的2倍,口服多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复)后,肝酶逐步恢复至正常水平,随访期间均未见肝酶再次出现异常。

3 讨论

PPP作为一种罕见的慢性炎症性复发性疾病,其发病率在0.05%～0.12%［6］。在是否将银屑病和PPP视为同一疾病或不同疾病变体的问题上仍存在争议。然而,有些研究结果表明,PPP可以被视为一种独立的疾病。研究［7］显示,女性和吸烟是导致PPP的高风险因素,本研究中女性患者占了16/23,与文献报道相符,但所有患者均未吸烟。其他可能导致或加剧PPP的因素包括感染(如扁桃体炎和牙齿感染等)、心理压力,以及一些药物,如TNF和IL-17抑制剂等,同样可能引发PPP［8-10］。目前,PPP的病理生理机制尚未完全阐明,已知与脓疱性银屑病相关的基因在PPP患者中只占少数。在欧洲患者中,除了AP1S3基因突变外,CARD基因的突变也与PPP相关［11］。研究发现,人抗菌肽-18(hCAP-18)/LL-37等外源性或内源性刺激抗菌肽,在PPP疾病早期可能起到一定作用,这些抗菌肽来源于外泌汗腺末端汗管的分泌,可能参与炎症诱导,影响炎症因子的表达和Th17/Treg平衡［12］。与此同时,源自hCAP-18的TLN-58在PPP皮损中也有表达,这种抗菌肽有助于中性粒细胞的募集和促炎细胞因子的产生,从而导致炎症。研究还发现,编码炎症细胞因子IL-36γ的基因在PPP患者中表达上调,这表明IL-36通路的紊乱可能参与皮肤病变的发展［13］。IL-36受体的激活会导致核因子(NF)-κB的激活,进而分泌IL-8、促炎细胞因子TNF-a、IL-1和IL-23,以及增加Th-17活性,而IL-8则能趋化中性粒细胞,成为无菌性脓疱的催化剂。除了IL-36通路的过度活跃,PPP患者中也存在IL-17通路的激活,IL-17家族的某些细胞因子(如IL-17A、IL-17C、IL-17F)在皮肤组织中明显升高［14］。

由于PPP的发病机制相当复杂,目前对其缺乏特异性治疗方法和手段。在临床上,治疗PPP的方法多种多样,外用药物包括糖皮质激素、维甲酸类药物、角质剥脱剂等,然而这些疗法的效果有限,往往需要联合使用系统性治疗或光疗。系统性治疗首选药物一般为阿维A、甲氨蝶呤、环孢素等［2］。然而,部分患者因为治疗反应迟缓、疗效不佳或不良反应严重而停药,而且不论使用何种治疗方法,都存在停药后易复发的情况。

JAKs是一类胞内非受体酪氨酸激酶,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2等4种亚型组成,与多种Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子(如IL-6、IL-17、IL-19、IL-20、IL-22、IL-23、IFN-γ等)受体下游的信号传导相关。这些细胞因子和信号通路参与了免疫细胞分化、成熟、体液免疫调控、免疫屏障功能、细胞增殖和凋亡等生物学过程,在自身免疫、过敏和炎症性疾病反应中发挥关键作用［15］。乌帕替尼是一种新型的JAK1选择性抑制剂,对其他JAK亚型的影响较小,因此减少了对其他JAK亚基生理功能的干扰。此外,进一步的细胞分析显示,乌帕替尼对CD4+T细胞、中性粒细胞、树突状细胞等炎症细胞的增殖和激活产生影响,可以减少炎症因子如IL-6、IL-17、IL-2、IL-36、IFN-γ的表达,影响Th细胞分化和炎细胞浸润,从不同角度影响炎症过程［16-17］。乌帕替尼目前已在全球范围内获批用于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎等疾病,大量的临床研究和真实世界数据研究均证实了乌帕替尼在特应性皮炎等炎症性疾病治疗中的有效性和安全性［18］。

目前关于使用乌帕替尼治疗PPP的报道还较少,国内外相关研究不多。本研究采用口服乌帕替尼治疗PPP患者,结果显示,在之前接受系统性治疗效果不佳、无效或不耐受的PPP患者中,短期使用乌帕替尼可以显著改善临床症状,且安全性良好,同时提高患者的生活质量。长期使用乌帕替尼可能有助于维持疗效并减少疾病复发,这可能成为治疗PPP的新选择。然而,由于本研究纳入病例数较少,治疗及随访时间较短,并且未设立对照组等局限性,以及关于乌帕替尼治疗PPP的文献报道还相对较少,因此仍需要更多的临床研究数据来评估和验证其安全性、有效性,并确定维持治疗的最佳方法。