藏药治疗新型冠状病毒感染开放、随机、平行、对照临床疗效初探

米玛卓嘎 索朗 银巴 白玛 普穷次仁 扎西桑珠 旦增央金 完么黄庆 吉美旺久 当毛措 罗藏加措

西藏自治区藏医院，拉萨 850000

新型冠状病毒（2019-nCoV，以下简称新冠病毒）属于β 属冠状病毒，传染性强，传染途径多，人群普遍易感，主要传播途径为经呼吸道飞沫和密切接触传播，在相对封闭的环境中经气溶胶传播，严重威胁人民群众生命健康安全。2022 年8 月，西藏首次出现新冠病例，本次新冠感染毒株系奥密克戎BA.2.76，奥密克戎不等同于“大号流感”，传播力远大于流感和此前的新冠病毒其他变异株。针对当下新冠感染没有特效药，传统藏医药发挥辨证论治、多靶点干预的特色优势，根据西藏自治区新型冠状病毒感染中（藏）医药防治方案（试行第四版），藏医认为本病以“时节、心理、饮食、起居”为诱因,导致内外“致病体”紊乱而滋生疫病之毒，通过口鼻等途径侵入人体引发疫病。临床特征根据未熟热期、熟热期和寒热交界期表现为头痛乏力、四肢酸痛、舌苔黄腻、舌红干糙等，脉象多细紧而数，尿色多赤黄且气味重。特异症状疫病侵及肺部时表现为胸肋背痛、喘憋气促、咳嗽、咯赤黄痰等多种症状。以咽痛、咽部不适、咳嗽、咳白色泡沫样痰、乏力为主要表现。治疗方面以初期治疫病、中期清热症、后期强体质为原则，催熟热证期间以四味木香汤(散)、三果汤散和催汤等解表散寒、调和气血药效为主；削弱瘟热期间以九味毛莲蒿汤(散)、流感丸、十二味翼首草丸和达斯玛宝丸等清热解毒，消炎止痛药效为主；清消热证期间以八味主药丸、三臣丸等凉血解毒、祛风益肺药效为主；调气养身期间以三十五味沉香丸、八味常松沉香丸等调和三因、养心安神药效为主。基于藏医古籍文献对疫病的认识，开展藏药治疗新型冠状病毒感染临床疗效评价研究，现将研究内容报道如下。

1 资料与方法

1.1 基本资料

本项目“藏医药防治新型冠状病毒感染无症状感染者和轻型患者的临床疗效评价研究”由国家中医药管理局科技司立项，项目编号2022ZYLCYJ09-1，项目资助单位为西藏自治区藏医院。项目在中国临床试验注册中心，注册时间2022 年8 月30 日。注册号ChiCTR2200063072。

1.2 诊断标准及纳入标准

严格参照国家卫生健康委发布的《新型冠状病毒感染防控方案》（第九版）和西藏自治区卫生健康委发布的《西藏自治区新型冠状病毒感染藏医药诊疗方案》（试行第四版）中新型冠状病毒感染西医诊断标准和藏医疫病诊断标准；年龄16 岁至71 岁，男女不限；自愿参加临床研究者。

1.3 排除标准

合并有心、脑、肝、肾和造血系统等严重疾病者；妊娠期或哺乳期患者；过敏体质或对多种药物过敏者；告知知情同意，但没有意愿参加临床研究者。

1.4 剔除或脱落标准

纳入后未按规定用药或合并其他治疗药物者，患者个人原因要求终止临床者，患者出现严重病情变化或过敏现象无法完成研究者。

1.5 治疗方案

1.5.1 初步观察阶段。根据藏医辨证施治及时辰给药规律，口服藏药治疗，将治疗方案分为1 号、2 号、3号、4 号四个组方，疗程为5 天。治疗方案1：早上，罗君丸1丸、中午，十二味翼首草4丸，晚上，阿嘎索阿丸2 丸、间隔，九味毛莲蒿汤3g；治疗方案2：早上，朱纳尼古丸4丸、中午，九味毛莲蒿汤3g，晚上，达斯玛宝丸4丸；治疗方案3：早上，琼温古巴丸4丸，中午，达斯玛宝丸4丸、晚上，阿杰琼嫩丸（阿嘎杰巴丸4丸+琼阿丸4丸）、间隔，九味毛莲蒿汤散3g；治疗方案4：早上，琼阿丸4丸，中午，九味毛莲蒿汤3g，晚上，琼阿丸4丸。

上述藏药均为西藏自治区藏医院制剂药，由医院制剂室提供。罗君丸：规格0.95～1.2g/丸×5 丸/袋（Z20210445000）；十二味翼首草：规格2.5g/10 丸×20丸/袋（Z20222227000）；阿嘎索阿丸：规格0.5g/1 丸×10 丸/袋（Z20210456000）；九味毛莲蒿汤：规格20g/袋（Z20222228000）；朱纳尼古丸：规格2.5g/10 丸×20 丸/袋（Z20222226000）；达斯玛宝丸：规格2.5g/10 丸×20丸/袋（Z20210203000）；琼温古巴丸：规格2.5g/10 丸×20丸/袋（Z20210215000）；阿嘎杰巴丸：规格5g/10丸×20丸/袋（Z220080383）；琼阿丸：规格0.3g/10丸×30丸/袋（Z20210210000）。

采用拉萨堆龙方舱医院2022 年8 月28 日至2022年9月9日收治的奥密克戎BA.2.76感染者，均为无症状或轻症患者。按照随机、开放、平行对照原则，通过随机数字表将患者随机分为4 组。共计给药观察了1000例患者，最终剔除连花清瘟胶囊和金嗓子等联合用药的患者后，738 例患者完成最终疗效评价，4 个治疗组别分别有177例、190例、185例、186例患者入组。每组病例的性别、年龄分布见表1。

表1 四组患者的性别及年龄分布（）Table 1 Gender and age distribution of patients in four groups of treatment plans()

表1 四组患者的性别及年龄分布（）Table 1 Gender and age distribution of patients in four groups of treatment plans()

初步观察阶段的四组治疗方案的核酸转阴时间中位数分别为6天、7天、6天、7天。7天内的核酸转阴率分别为64.32%、67.98%、64.21%、68.11%，组间无统计学意义（P＞0.05）；四组藏药均能明显改善临床症状，但组间无统计学意义（P＞0.05）。

1.5.2 进一步确证阶段。选用初步观察阶段的四个治疗方案中核酸转阴率最高的治疗方案3 作为对照组，即早上琼温古巴丸1g、中午达斯玛宝丸4 丸、晚上阿杰琼嫩丸(阿嘎杰巴丸4 丸+琼阿丸4 丸)、间隔九味毛莲蒿汤散3g；治疗组为方案6，即早上九味麝香丸4丸、中午九味麝香丸4 丸，晚上阿杰琼嫩丸(阿嘎杰巴丸4丸+琼阿丸4丸)，疗程7天。

上述藏药均为西藏自治区藏医院制剂药，由医院制剂室提供。九味麝香丸：规格0.35g/10丸×30丸/袋（Z20222194000）；阿嘎杰巴丸：规格5g/10 丸×20 丸/袋（Z220080383）+琼阿丸：规格0.3g/10 丸×30 丸/袋（Z20210210000）。

采用拉萨堆龙方舱医院2022 年9 月26 日至2022年10 月6 日收治的奥密克戎BA.2.76 感染者，均为无症状或轻症患者。按照随机、开放、平行对照原则，通过随机数字表将患者随机分为2组。共计给药观察了631 例患者，剔除依从性较差或者临床资料不全的患者28 例后，603 例患者完成最终疗效评价，2 个治疗组别分别有298 例和305 例患者入组，两组病例的性别、年龄分布见表2。

表2 两组治疗方案患者的性别及年龄分布（）Table 2 Gender and age distribution of patients in two groups of treatment plans()

表2 两组治疗方案患者的性别及年龄分布（）Table 2 Gender and age distribution of patients in two groups of treatment plans()

进一步确证阶段的2个治疗方案核酸转阴时间中位数均为3 天。7 天内的核酸转阴率分别为75.84%和82.95%，第二组治疗方案在7天内的累计核酸转阴率显著高于第一组治疗方案（P＜0.05）。其中治疗组出现1例不良事件，表现为轻微腹泻，未做特殊处理，自行好转。

1.6 疗效判断与观察指标

1.6.1 疗效判断。主要观察指标为核酸转阴时间和转阴率；次要观察指标为轻型患者临床症状改善情况，无症状转轻型或轻型转重率。患者入组后，研究者通过核酸采样观察核酸转阴时间，通过每天床旁访问和电话采访采集记录临床症状改善情况。

1.6.2 观察指标。用药前后临床症状改善或消失率；连续2 次新型冠状病毒核酸检测N 基因和ORF 基因Ct值均＞35（荧光定量PCR方法，界限值为40，采样时间至少间隔24 小时），或连续2 次新型冠状病毒核酸检测阴性（荧光定量PCR方法，界限值为35，采样时间至少间隔24小时）。

1.6.3 安全性评价。观察患者治疗期间的不良反应。

1.6.4 统计方法。采用spss 20.0 统计分析软件进行分析。计量资料符合正态分布采用均数±标准差（）表示，不符合正态分布采用中位数表示；计数资料[例（%）]表示，采用χ2检验。

2 研究结果

2.1 初步观察阶段的研究结果

2.1.1 采用生存分析的统计方法对首次服用藏药至首次转阴的时间（天）进行分析，研究发现第1、3 组首次服用藏药到核酸转阴的中位时间为6 天，第2、4 组首次服用藏药到核酸转阴的中位时间为7 天，Log-Rank检验四组间差异无统计学意义，对已获得结局的627 例受试者数据进行秩和检验分析，发现四组间无统计学意义，但治疗方案3 的平均转阴天数略少于其他三个治疗方案，结果见图1和表3。

图1 生存函数Figure 1 Survival Function

表3 四组治疗方案核酸转阴天数比较Table 3 Comparison of the number of days for nucleic acid conversion to negative in four treatment plans

2.1.2 给药第3 天、第4 天、第5 天、第6 天和第7 天的累计核酸转阴人数及转阴率见表4。治疗第7 天时1号至4 号方的核酸转阴率分别为：67.98%、64.21%、68.11%、64.32%.可见1 号方和3 号方的转阴率相对较高。其中3 号组方在治疗第5、6、7 时的转阴率均高于其他三组，但无显著性差异P＞0.05。

表4 四组治疗方案核酸转阴人数、转阴率统计Table 4 Statistics of the number and rate of nucleic acid conversion to negative in four treatment plans

2.1.3 主要症状改善情况。本次研究对象分轻型和无症状型，其中针对693列入组轻型患者，根据患者表现的主要症状列出频数分布表，见表5。总频次为每个症状出现的患者人数，症状改善率=（治疗前-治疗后）/治疗前×100%.

表5 患者主要症状频数分布表Table 5 Frequency distribution of main symptoms of patients

2.2 进一步确证阶段的研究结果

2.2.1 首次服用藏药至首次转阴的时间（天）进行分析，研究发现两组方案首次服用藏药到核酸转阴的中位时间均为3 天，2 组间差异无统计学意义；平均转阴天数分别为3.96±3.22 天和3.66±2.95，治疗组的平均核酸转阴天数略少于对照组，见图2和表6。

图2 生存函数Figure 2 Survival Function

表6 两组治疗方案核酸转阴天数比较Table 6 Comparison of the number of days for nucleic acid conversion to negative in two treatment plans

2.2.2 两组治疗方案在给药第3天、第4天、第5天、第6 天和第7 天的累计核酸转阴人数及转阴率见表2。治疗第7 天时对照组和治疗组的核酸转阴率分别为75.84%和82.95%，可见两组治疗方案的转阴率都较高。相比较而言治疗组在7天内的累计核酸转阴率高于对照组，P＜0.05，见表7。

表7 两组治疗方案核酸转阴人数、转阴率统计Table 7 Statistics of the number and rate of nucleic acid conversion to negative in two treatment plans

2.2.3 主要症状改善情况。本次研究对象分轻型和无症状型，其中针对548列入组轻型患者，根据患者表现的主要症状列出频数分布表，见表8。总频次为每个症状出现的患者人数，症状改善率=（治疗前-治疗后）/治疗前×100%.

表8 患者主要症状频数分布表Table 8 Frequency distribution of main symptoms of patients

2.3 不良反应发生情况

本次研究的初步观察和进一步确证两个研究阶段共有5个治疗方案，6号治疗组中出现1例轻微腹泻（未特殊处理，自行好转）外未出现因口服藏药导致的其他不良反应。

3 讨论

新型冠状病毒感染（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），简称“新冠感染”，世界卫生组织命名为2019-n-CoV，是指2019 新型冠状病毒感染导致的肺炎。此次西藏拉萨新冠疫情暴发，以新型冠状病毒（SARS-COv-2）属于β 属的冠状病毒，经呼吸道飞沫和密切接触传播是其主要传播途径。绝大多数感染者为无症状或轻型，重症或转重者较少，临床以发热、干咳、乏力为主要表现，部分患者可表现鼻塞、流涕、咽痛、嗅觉味觉减退或丧失等为主要表现。中医认为本病属于“疫”病范畴［1］,病因为感受“疫戾”之气。藏医认为本病以“时节、心理、饮食、起居”为诱因，导致内外“致病体”紊乱而滋生疫病之毒，通过口鼻等途径侵入人体引发疫病。临床特征根据未熟热期、熟热期和寒热交界期表现为头痛乏力、四肢酸痛、舌苔黄腻、舌红干糙等，脉象多细紧而数，尿色多赤黄且气味重。特异症状疫病侵及肺部时表现为胸肋背痛、喘憋气促、咳嗽、咯赤黄痰等多种症状。以咽痛、咽部不适、咳嗽、咳白色泡沫样痰、乏力为主要表现。治疗方面以初期治疫病、中期清热症、后期强体质为原则［2］，催熟热证期间以四味木香汤(散)、三果汤散［3］和催汤［4］等解表散寒、调和气血药效为主；削弱瘟热期间以九味毛莲蒿汤（散）、流感丸、十二味翼首草丸和达斯玛宝丸等清热解毒，消炎止痛药效为主；清消热证期间以八味主药丸［3］、三臣丸［3］等凉血解毒、祛风益肺药效为主；调气养身期间以三十五味沉香丸、八味常松沉香丸等调和三因、养心安神药效为主。

2022 年8 月，西藏出现奥密克戎BA.2.76 新冠病例。根据藏医对疫病的认识，结合藏医药防治疫病诊疗方案，研究第一阶段制定了以伦琼丸、十二味翼首草丸等清肺排毒，以琼温古巴、达斯玛宝丸、五鹏丸［3］等消炎止痛，以九味毛莲蒿汤等祛风散寒、清内热，以加味八味主药散等益气固本的四组藏药组方。组方设计基于“疫病”属于热病范畴，根据藏医针对疾病“蓄积”“发作”“平息”及辰间养“培根”、午间消“赤巴”、晚间调“隆”之“三因”时辰用药规律，通过汤剂促进体内“热”集中，“热”成型；继而疏肝和胃、宣通内外、散热驱邪、清除病毒；最后安神益气、平衡三因、调养身心。组方配合严谨，贴合病机，有攻有补，对症下药，可明显减轻新冠病毒感染患者的临床症状。研究初步探索阶段病例总样本量1000例，因合并用药及受试者依从性问题剔除262例，有效病例738例，轻型701例中转重症1例。首次用药至首次转阴时间（天）中位数第1组方和第3组方为6天，第2组方和第4 组方为7 天，组间差异无统计学意义。鉴于上述研究数据，为确证藏医治疗疫病经典方剂“藏药九味麝香丸”的有效性和安全性，开展以九味麝香丸为主药，以加味八味主药散为辅药作为治疗组，以初步探索研究结果中疗效相对突出的3号组方为对照组，开展随机、平行、阳性药对照研究。

藏药“九味麝香丸”系19世纪藏医名家贡追·云登加措所著《临床札记·札记精粹》［5］中的藏药九味黑药丸为基础，根据疫病发病机制和临床表象，在名老藏医专家贡觉旺堆指导下，按照藏医辨证施治、临证加减配方的用药指导原则，通过西藏自治区藏医院专家论证后确定。该配方由麝香、诃子、牛黄等九味药材组成，具有防瘟除疫、驱邪扶正之功效，用于疫病引起的头痛、发热、咳嗽，正气不足，亦可用于中风、炭疽等病症。该药经临床前研究显示具有抗炎和免疫增强之药效［6］。本次研究样本量为631例，因合并用药及受试者依从性问题剔除28例，有效病例603例，不良反应1例（未特殊处理，自行好转），无转重病例。二组均能明显改善患者症状，特别是针对咽干、咽痛，九味麝香丸疗效显著，但组间差异无统计学意义。治疗组九味麝香丸7d 转阴率82.95%，对照组3 号组方7d 转阴率75.84%，组间比较具有统计学意义P＜0.05；治疗组和对照组首次用药至首次转阴时间（天）中位数均为3天，组间差异无统计学意义；7d平均转阴天数治疗组九味麝香丸3.66±2.95，对照组3号组方3.96±3.22。但需要说明的是第1项研究过程中，患者入组后第1次核酸采样时间均为入舱72小时后，而第2项研究过程中，患者入组后第1次核酸采样时间均为24小时内。因此，2项研究之间核酸转阴天数方面不存在可比性。

综合来讲，藏医通过调和三因、平衡身心以及对症处理，在治疗新冠病毒感染方面疗效确切，且不良反应少。相对来讲，藏药九味麝香丸组方在临床疗效、药物经济学以及患者服药方便性方面皆优于其他组方，值得进一步探索研究。但本次研究因受客观条件限制，针对患者的舌、脉、尿象以及其他实验室检测数据均未能有效观察评价，缺失了这方面的数据支撑。