早期应用多重益生菌对早产儿的影响

王军,王茹,张宇航,宋娟,徐发林,董慧芳,夏磊,曹洋洋,张含,唐晓康,郭倩玉

(1.郑州大学第三附属医院 儿科,河南 郑州 450052;2.河南省儿科疾病临床医学研究中心,河南 郑州 450052)

新生儿肠道菌群的定植和建立是一个复杂的动态演变过程,且易受分娩方式、喂养方式、胎龄、抗生素暴露等多种因素的影响[1]。肠道菌群不仅在新生儿生理发育、免疫系统成熟、抵抗病原体入侵、维护肠道屏障等方面发挥重要作用,还影响神经回路的建立、髓鞘的形成和血脑屏障的形成[2]。研究表明,早产儿肠道菌群定植与足月儿大相径庭,且早产儿胃肠道发育更不完善,容易发生胃肠道功能的紊乱,进而导致喂养不耐受、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)等疾病发生,还可通过肠-脑轴作用导致生长发育迟缓、智力发育落后等[3]。本文旨在探讨出生后早期给予多重益生菌口服对早产儿并发症的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2022年2月至2023年2月于郑州大学第三附属医院住院治疗的早产儿。纳入标准:胎龄<34周。排除标准:出生时严重窒息及明确宫内感染;出生后禁食超过3 d;出生后7 d内死亡;有先天性消化道畸形、染色体病及各种遗传代谢病;家属拒绝签署知情同意书;治疗期间应用其他益生菌。剔除和脱落标准:无法耐受胃肠道给药;住院期间家属放弃治疗及不能配合出院后随访;用药期间因其他原因出现消化道出血、颅内出血等严重不良反应而被迫停药。本研究通过郑州大学第三附属医院医学伦理委员会批准(批准号:2021-141-02),所有患儿家长均签署知情同意书。

1.2 分组

研究期间共收集符合条件的早产儿125例,按随机数字表法分为试验组和对照组,试验组1例因出生后3 d出现胃破裂剔除,2例因家属要求停药剔除;对照组2例因放弃治疗剔除,最终共有120例患儿纳入研究,两组各60例。其中将双胎分于不同组别,且两组早产儿一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组早产儿一般资料比较

1.3 治疗方法

试验组:于出生后第2天添加多重益生菌(北京信康杰灵医药科技发展有限公司,食品生产许可证编号SC13113012300078)辅助治疗,口服,每次1袋,每日1次,40 ℃以下的母乳或早产儿奶粉冲服,连续28 d。所有患儿治疗期间正常喂养。对照组只给予正常母乳或早产儿奶粉喂养。

1.4 临床资料收集

记录研究对象的临床并发症发生情况:如脑室内出血、晚发败血症、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus,PDA)、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity,ROP)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、NEC等。其中主要观察指标为:达全肠内喂养日龄、喂养不耐受、NEC全阶段、NEC≥2期(表明其严重程度)的发生情况。

诊断标准:符合下列情况之一诊断为喂养不耐受[4]。胃残余量超过前1次喂养量的50%,伴有呕吐和/或腹胀;喂养计划失败,包括减少、延迟或中断肠内喂养。NEC根据改良后的贝尔NEC分级标准[5]。新生儿败血症诊断根据2019年新生儿败血症诊断及治疗专家共识[6];余诊断均参考《实用新生儿学》第5版[5]。

随访情况:患儿出院后均每月进行1次随访至纠正月龄6个月,内容主要包括早产儿并发症预后情况、智力及运动发育评估等。其中评估项目均由2名专科检查人员完成,智力和运动发育评估于纠正胎龄40～44周时采用新生儿20项行为神经发育评分法(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)评估;于纠正月龄至6个月时选贝利婴幼儿发展量表Ⅲ(Bayley scales of infant and toddler development third edition,BSID-Ⅲ)[7]的智力量表和运动量表评估。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床并发症发生情况

两组早产儿脑室内出血、PDA、ROP、BPD发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组早产儿临床并发症发生情况比较[n(%)]

2.2 喂养情况及NEC发病率

与对照组相比,试验组达全肠内喂养日龄短(P<0.05);试验组患儿喂养不耐受发生率、NEC发病率降低(P<0.05)。试验组≥2期NEC发病率较对照组低,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组喂养情况及NEC发病率比较

2.3 智能发育随访评分

本研究纳入的早产儿120例,最终有59例患儿随访至纠正月龄6个月,其中试验组30例,对照组29例。纠正月龄6个月时试验组智能发育指数较对照组水平高(P<0.05);试验组NBNA评分及精神运动发育指数较对照组高,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组早产儿智能发育随访评分比较分)

3 讨论

3.1 早产儿肠道菌群紊乱的影响

肠道菌群在发挥肠道屏障功能和诱导免疫系统发育成熟方面具有重要作用[8]。早产儿肠道发育未成熟,肠上皮紧密连接蛋白功能低,这就导致原本局限于肠腔的细菌及其代谢产物可能会移位并波及附近器官和组织,细菌移位又触发了连锁的炎症反应,从而导致进一步的肠上皮损伤。另外,肠道菌群的代谢产物可经肠-脑轴影响神经发育[9],如由双歧杆菌产生的短链脂肪酸是肠道上皮细胞和肠道菌群的重要能量来源,可以诱导肠内分泌细胞释放高胰岛素样肽1,其受体高表达于下丘脑等区域;双歧杆菌还可以降低下丘脑儿茶酚胺类物质产生,从而促进神经系统发育。正常肠道菌群是多种多样的,既往研究显示,益生菌在新生儿中的应用多为单个或不超过4种应用,且疗效不一[10-12]。因此,本研究旨在探讨早产儿生命早期给予多重益生菌干预对其临床并发症尤其是NEC发生的影响及其安全性和有效性,并通过早期随访进一步明确益生菌对早产儿神经发育的影响。

3.2 益生菌对早产儿消化系统的影响

本研究结果显示,试验组NEC全阶段发病率低于对照组;而两组≥2期NEC发病率差异无统计学意义。本研究结果与Serce等[13]结果一致,说明早产儿出生后早期口服多重益生菌可以降低NEC全阶段发病率,但不能降低NEC发病的严重程度,这也可能与本研究纳入观察例数偏少有关。Samara等[14]发现出生后给予早产儿4种双歧乳杆菌和鼠李糖乳酸杆菌口服可促进早产儿肠道微生态向更成熟、更稳定的菌群转变,另外益生菌诱导的微生物群的成熟降低了早产儿粪便中的促炎细胞因子。这进一步揭示了益生菌可能通过改善肠道屏障功能和诱导免疫系统来降低NEC的发病率。相比临床上常用的双歧杆菌三联活菌散,多重益生菌预防NEC效果更佳[10]。大量研究表明,早产儿出生后给予益生菌干预可以帮助其肠道菌群建立,促进胃肠蠕动,改善喂养不耐受,促进早产儿追赶性生长[11-12]。本研究中,与对照组相比,试验组的全肠内喂养日龄短,早产儿喂养不耐受发生率低,可能是由于益生菌调节了肠道菌群和肠道内分泌功能,从而提高了胃肠动力,增强了其消化吸收能力有关。

3.3 益生菌对早产儿神经发育的影响

本研究随访结果显示,最终有59例患儿完成神经发育的评估,且试验组智能发育指数较对照组高,可能的机制是益生菌通过调节早产儿肠道菌群帮助肠道营养物质的消化吸收,改善营养并可以影响神经递质的产生和表达,例如乳酸杆菌、双歧杆菌可产生γ-氨基丁酸,大肠杆菌、芽孢杆菌、酵母菌可产生去甲肾上腺素,芽孢杆菌和乳酸杆菌还可分别产生多巴胺和乙酰胆碱,通过迷走神经参与肠道微生物-肠-脑间的信号传导通路,进而促进其神经发育[15],提高智力水平。神经免疫系统是肠道微生物群和大脑之间通信中最重要的途径之一,有研究认为异常脑-肠轴信号是早产儿NEC中观察到的肠道组织破坏和脑白质损伤的主要潜在机制,而罹患NEC的早产儿继发不良神经预后的机制可能是肠道微生态紊乱导致早产儿神经免疫系统功能受损[16]。因此,本研究旨在通过早期干预早产儿肠道菌群的建立,监测其出院后神经发育情况,为促进早产儿智力发育提供参考。下一步课题组会继续扩大样本量,延长随访时间,进一步明确多重益生菌对早产儿神经发育的保护作用。

3.4 益生菌应用的安全性

本研究过程中未发现早产儿益生菌相关败血症及用药后不良反应发生,而且大量的临床说明益生菌干预并不会增加早产儿败血症的发生风险[17-18],尽管有个例报导益生菌败血症[19],但并未直接说明添加益生菌干预会导致败血症。本研究随访过程中并未发现有早产儿出现严重腹泻、呕吐等消化道不良反应,接下来会开展更长时间的随访,进一步明确益生菌的安全性及有效性。

4 小结

早产儿早期应用多重益生菌是安全有效的,尤其对早产儿NEC的发生有一定的预防作用,还可能通过肠-脑轴调节促进早产儿的智能发育。但本研究的主要局限是只解释了多重益生菌混合物联合作用的结果,并未研究每种成分对早产儿的单独作用。另外未进行早产儿神经发育的远期随访。因此,计划后期开展更大样本量及多中心研究来进一步证实多重益生菌对早产儿临床结局的影响。