静脉-静脉体外膜肺氧合支持下影响新型冠状病毒相关急性呼吸窘迫综合征患者预后的因素

郭燕

(郑州大学第二附属医院 重症医学科,河南 郑州 450000)

新型冠状病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)疫情发生以来,已扩散至世界的几乎所有国家和地区,造成超过两亿人感染,上千万人死亡,是一场影响深远且非常严重的国际公共卫生事件。与此同时,COVID-19疫情大流行导致急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的患病率也从15%上升至30%[1]。ARDS是一种可导致低氧血症、高碳酸血症、肺动脉高压、肺死腔增加以及肺顺应性降低的过度肺部炎症反应,保护肺的顺畅通气功能是目前临床治疗ARDS的主要手段[2],但其病死率仍超过60%。当常规方案效果不佳,机械通气无法维持患者的供氧或患者出现了肺部损伤时,静脉-静脉体外膜肺氧合(veno-venous extracorporeal membrane oxygenation,V-V ECMO)就成为了首选的救援策略[3]。ECMO能够维持患者的有效气体交换,使医生实行“超保护”策略,从而使患者的呼吸机相关肺损伤发生率大大降低,提升存活率。与常规通气相较,ECMO治疗可降低严重ARDS患者的病死率[4-6],是改善患者预后的挽救性手段。本研究收集分析了郑州大学第二附属医院57例COVID-19重度ARDS患者接受V-V ECMO治疗48 h后的情况,以及相关临床特征,采取回顾性分析法有针对性地探讨V-V ECMO治疗COVID-19重度ARDS患者预后的影响因素。

1 材料与方法

1.1 研究对象

将2022年12月10日至2023年4月30日郑州大学第二附属医院收治的57例因 COVID-19 严重呼吸衰竭接受V-V ECMO治疗的重度ARDS成年患者纳入研究。(1)纳入标准:①符合ARDS柏林定义诊断[7];②年龄32～94岁;③有完整的病历资料;④氧合指数<100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)3 h以上。(2)排除标准:①有过器官移植史;②在别院接受V-V ECMO治疗再入住郑州大学第二附属医院;③接受V-V ECMO 1 d内死亡或者家属要求撤机;④有严重慢性肺部疾病(慢性阻塞性肺疾病、肺心病、肺纤维化)。ECMO适应证:(1)呼吸困难、发热采取传统方法治疗无明显效果,如机械通气等;(2)氧合指数<50 mmHg且大于3 h;(3)氧合指数<80 mmHg且大于6 h,动脉二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)>60 mmHg且大于6 h以上[8];(4)机械通气<8 d;(5)无抗凝禁忌证。

1.2 临床资料

(1)患者基础信息:性别、年龄、体重指数(body mass index,BMI)等。(2)基础情况:基础疾病、V-V ECMO应用时机(发病后第几天)、发病时间。(3)应用V-V ECMO (48 h后)后临床信息:动脉氧分压(partial pressure of oxygen,PaO2)、动脉血氧饱和度(oxygen saturation in arterial blood,SaO2)、乳酸(lactate,Lac)、动脉PaCO2、氧合指数、炎症参数和使用的抗生素。读取电子病历了解患者的临床信息。

1.3 V-V ECMO临床处理

(1)采用V-V ECMO模式,股静脉引出,颈内静脉泵入,应用于所有患者,导管置入,以经皮穿刺静脉置管作为穿刺方法。(2)V-V ECMO设备利用其系统配件包:离心泵、成人型氧合器和V-V ECMO套件管路。(3)V-V ECMO管理。镇痛镇静:患者均接受镇痛镇静治疗,使用药物包括瑞芬太尼、咪达唑仑。机械通气:采用有创呼吸机辅助通气治疗,最大压力为25～30 cmH2O(1 cmH2O=98.06 Pa),心率每分钟12～15次,呼气末正压(positive end-expiratory pressure,PEEP)为10～12 cmH2O,吸入氧浓度为50%。抗凝管理:采用普通肝素对患者进行抗凝治疗,活化凝血时间保持在160～220 s,活化部分凝血活酶时间保持在40～55 s。动脉血气分析:每次检测时间间隔 6～8 h。氧源管理:SaO2>85%,气体流量每分钟3～4 L,PaO2保持大于60 mmHg。V-V ECMO撤机:患者呼吸情况得到改善或者呼吸衰竭,将V-V ECMO转速及流量逐步降低至每分钟1.5～2 L,关闭V-V ECMO后观察4～6 h,如果SaO2>95%、PaCO2<50 mmHg,可撤除V-V ECMO。

1.4 研究方法和分组

采用回顾性研究,根据出院后30 d的存活情况把符合纳入标准的患者分为幸存组和死亡组。本研究经郑州大学第二附属医院医学伦理委员会审批(伦理批号2023163),在相关信息收集和使用过程中充分保护患者隐私。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 患者基本信息及基础疾病情况

本研究纳入的57例患者中,男37例,女20例,年龄32～94岁,39例患者合并基础疾病,死亡组38例,幸存组19例。两组性别、体重、BMI以及基础疾病比较,差异无统计学意义(P>0.05),两组年龄比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组患者基线数据分析[n(%)]

2.2 使用V-V ECMO(48 h)后临床资料

接受V-V ECMO治疗后48 h,两组患者Lac和IL-6比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 接受V-V ECMO 48 h治疗后两组患者临床资料比较

2.3 药物疗程

死亡组和幸存组抗逆转录病毒药物使用情况比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组≥4种抗菌药物使用情况比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者用药信息比较[n(%)]

2.4 高血压和糖尿病对V-V ECMO临床参数的影响

比较有无高血压和有无糖尿病患者V-V ECMO使用48 h后的临床参数,结果显示,有无糖尿病患者的PaCO2差异有统计学意义(P<0.05),其他差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 是否合并高血压、糖尿病患者的相关资料比较

2.5 ROC曲线分析情况

对单因素差异有统计学意义的资料(Lac、IL-6、抗菌药物使用种类)绘制ROC曲线,结果显示:V-V ECMO使用48 h后Lac水平临界值、IL-6水平临界值的ROC曲线P<0.05,计算得出Lac临界值为2.05 mmol·L-1,V-V ECMO使用48 h后IL-6水平临界值为152.55 ng·L-1。

2.6 多因素分析

将死亡组和幸存组比较差异有统计学意义的变量以二分类形式纳入logistic多因素回归分析,其中V-V ECMO上机后Lac水平、IL-6水平和抗菌药物使用种类以临界值为分割点分为二分类变量(其中,V-V ECMO上机后Lac水平>2.05 mmol·L-1或者≤2.05 mmol·L-1,V-V ECMO上机后IL-6水平>152.55 ng·L-1或者≤152.55 ng·L-1),采用自变量逐步进入法,选取分类表中预测准确率总计百分比较高(预测总计百分比为78.9%)的模型,结果表明:V-V ECMO使用48 h后Lac水平和IL-6水平是影响患者预后的独立危险因素。见表5。

表5 患者ECMO辅助期间logistic多因素分析

3 讨论

目前国际上越来越多医院使用V-V ECMO为ARDS患者进行通气策略[9],有研究表明ECMO可为ARDS患者预后带来益处[10],ECMO的应用亦可降低COVID-19相关严重ARDS患者的病死率[11]。但是,当下国内在运用ECMO治疗重度ARDS患者时,影响因素多,治疗过程复杂,并发症频发,总体成功率不一。COVID-19主要影响呼吸系统,但也会影响其他器官,包括心血管系统,该病毒容易引发心肌炎、大量肺栓塞、应激性心肌病、心律失常和急性冠脉综合征等并发症,特别是COVID-19相关的重度ARDS患者,影响和关联因素更复杂,预后差异较大。有研究表明,COVID-19相关重症ARDS的预后较腺病毒、巨细胞病毒等常见病毒感染引起的ARDS差[12]。因此,本研究采用回顾性观察分析,探讨影响重度ARDS患者预后的因素,为临床使用V-V ECMO提供更多依据。

本研究结果显示,Lac和IL-6是影响患者V-V ECMO预后的独立因素。死亡组Lac水平高于幸存组,Lac水平是反映患者细胞内是否缺氧和全身组织氧合灌注情况的敏感标志物,本研究中的病例皆是由于COVID-19导致重度ARDS,所以在实施V-V ECMO治疗前,因病毒对呼吸系统的直接打击,导致肺部病变严重,存在组织氧合恶化或者Lac进行性升高的情况,Lac值均高于正常值,且死亡组大于幸存组。在实施V-V ECMO治疗48 h后,幸存组和死亡组Lac水平差异有统计学意义,说明Lac水平若不能在V-V ECMO治疗中得到及时纠正,则会直接影响患者生存率。

IL-6是接受ECMO治疗期间死亡率的潜在有用的预后标志物[13]。事实上,新冠病毒能够激活炎症体[14],促炎因子水平的升高可导致ARDS发生风险升高[15]。同时,炎症反应又是ECMO相关并发症之一,接受ECMO治疗后,促炎细胞因子会迅速升高[16],严重的炎症反应可能会导致全身器官损伤和衰竭,平衡失调的炎症稳态与升高的促炎和抗炎介质水平对于维持生命体征来说至关重要,所以,炎症反应也可能是影响死亡率的重要危险因素[17]。本研究结果显示,死亡组IL-6高于幸存组,患者接受V-V ECMO治疗后,死亡组CRP高于幸存组,也提示在接受V-V ECMO治疗期间存在炎症反应,表明炎症和预后之间的相关性。死亡组和幸存组的Lac、IL-6和抗生素种类存在差异,而logistic多因素分析显示在接受V-V ECMO治疗后Lac、IL-6是影响患者预后的独立危险因素,而抗菌药物使用种类并不是独立危险因素,需要同多因素协同作用。

是否患有高血压和糖尿病等基础疾病对存活率没有影响。但考虑到高血压和COVID-19有共同的风险因素,包括老年、肥胖、潜在心血管疾病等,当这两种疾病同时发生时,会导致这些合并症加重。有研究表明,已有高血压的个体如果感染COVID-19,患严重疾病和并发症的风险更高[18]。同时,COVID-19感染可能使糖尿病患者的血糖水平难以控制,新出现的证据表明,COVID-19可能对某些个体的糖代谢产生长期影响,可能导致新发糖尿病或原有糖尿病恶化[19]。在应用V-V ECMO治疗过程中,根据需要调整糖尿病管理计划十分重要。本研究结果显示,是否合并糖尿病患者的PaCO2比较差异有统计学意义,也说明糖尿病对COVID-19导致的重度ARDS患者接受V-V ECMO治疗的预后效果有影响。这可能是由于在V-V ECMO过程中,血液被转移到体外的氧合器,该氧合器在将CO2返回患者之前去除CO2并添加O2,这种体外循环,加上镇静剂和皮质类固醇等药物的使用,会影响胰岛素敏感性和葡萄糖调节。因此,V-V ECMO期间需要高度关注复杂的医疗干预措施、血糖水平的波动以及糖尿病药物与其他药物之间的潜在相互作用等。

目前本研究成果仍具有一定局限:(1)本研究为回顾性观察研究,患者队列规模明显受限;(2)无非ECMO治疗的患者作为对照;(3)缺乏持续监测指标;(4)缺乏对患者存活时间的分析。

4 小结

V-V ECMO是一项重要的体外生命支持策略,对由COVID-19导致的重度ARDS患者的治疗可以取得明显效果。Lac水平(>2.05 mmol·L-1)和IL-6(>152.55 ng·L-1)是影响COVID-19导致的ARDS患者接受V-V ECMO治疗预后的危险因素。有基础代谢病对COVID-19导致的重度ARDS患者接受V-V ECMO治疗有一定影响,但尚不明确。本研究认识到ECMO的并发症和可能导致的后果,提示应积极预防和改善ECMO的相关并发症,例如炎症反应,可起到改善患者预后的作用。