基于AGEs-RAGE 信号通路探索从脾论治糖尿病心肌病的科学内涵

郑一意 周迪夷

糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，糖尿病患者（39%）相比于非糖尿病患者（23%）发生心力衰竭的风险明显增加[1]。糖尿病心肌病是糖尿病常见的慢性并发症，早期表现为心肌纤维化及相关的舒张、收缩功能障碍，最终可导致心力衰竭发生，对患者生存质量及生命安全均产生许多不利影响[1]。脾主运化，输布水谷精微物质，糖尿病心肌病的发生与脾气关系密切，因此在论治方面除了从“心”本脏入手，益气健脾，心脾同治也成为糖尿病心肌病治疗过程中非常重要的一环。晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs）是由体内沉积的糖类和蛋白质在各组织、器官中经过糖基化过程后形成的非酶产物，AGEs 可与各组织细胞表面的晚期糖基化终末产物受体（receptor of advanced glycosylation end products，RAGE）结合，激活氧化应激及炎症反应，在糖尿病心肌病的发生发展过程中担任了重要角色。本文将从AGEs-RAGE 信号通路角度探析从脾论治糖尿病心肌病的科学内涵，有助于深入拓展防治糖尿病心肌病的新思路。

1 AGEs-RAGE 信号通路与糖尿病心肌病

糖尿病心肌病最早由Rubler 等[2]发现并描述，其发病机制可能与心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞损伤导致的心功能受损有关[3]。AGEs 是衍生自糖类、蛋白质、脂质糖基化反应的非酶产物。RAGE 是主要存在于平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞、星形胶质细胞上的AGEs 受体，在高糖环境下，AGEs 累积，与RAGE 结合，激活AGEs-RAGE 信号通路调控的氧化应激与炎症反应、内皮细胞增殖等多条途径，继而导致糖尿病心肌病的发生发展[4-8]。AGEs 累积与糖尿病心肌病相关的细胞损害密切相关[9]。邓建新等[10]研究发现，AGEs 可引起心肌细胞自发钙火花频率增加，从而增强其介导的肌浆网Ca2+漏流，增加心肌细胞静息期Ca2+水平，可进一步引起糖尿病性心肌病的收缩功能障碍。目前AGEs-RAGE 信号通路已成为治疗糖尿病心肌病的重要靶点，例如Rani 等[11]研究发现以过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）为靶点可抑制AGEs-RAGE 信号通路激活的氧化应激和炎症反应，改善糖尿病心肌损伤大鼠的心肌功能[11]。基于以上研究可知，AGEs-RAGE 信号通路是糖尿病心肌病发生发展的重要因素之一，抑制AGEs-RAGE 信号通路及其所调控的多条途径可在一定程度上减缓糖尿病心肌病发生发展。

2 脾失健运与糖尿病心肌病

中国古代并无糖尿病心肌病的病名描述，现代医家多将其归为“消瘅”“消渴病心病”范畴。《灵枢·五变》中有云：“五脏皆柔弱者，善病消瘅”，朱丹溪也曾在《丹溪心法·消渴证治》中提到：“心虚受之，心火散漫，不能收敛……”，国医大师吕仁和教授就此指出糖尿病并发症的发生与脏腑气血充盛密切相关：五脏柔弱，气血阴阳不足，微型癥瘕合邪热侵袭，导致了各种并发症的出现[12]。消渴日久，气阴两伤，久病则致瘀血痹阻、痰浊内生，痰瘀互结，糖尿病心肌病的病性应属本虚标实。

五脏柔弱与糖尿病并发症的发生密切相关，其中脾之柔弱为影响消渴病心病发生的重要因素。《医理真传·五行说》中提到：“五行之要在中土，火无土不潜藏，木无土不植立，金无土不化生，水无土不停蓄”，《脾胃论·脾胃盛衰论》中有云：“百病皆脾胃衰而生也”，脾在人体正常生理活动中发挥着重要作用，若脾主运化功能失司，则可能会导致疾病的发生。《素问·奇病论》提出：“夫日多食味甘而肥美之物也，肥者，令发内生之热；甘者，令发居中之满，故上溢发其气，转为消渴”，脾主运化水谷，散布水谷精微物质至全身，过多地摄入肥甘厚味之品，脾虚则失于健运，肥甘有余则为可滋生诸邪，气机阻滞不畅从而内生中满，导致消渴病的发生。《素问·经脉别论》中有云：“食气入胃，浊气归心，淫精于脉”，气血津液代谢失司，生湿聚痰，化浊成瘀，郁阻化热，从而损伤脏腑脉络，当浊气累积于心时，心气耗伤，不能鼓动气血遍布全身，水谷精微物质转运受限，继而进一步加重湿热、痰浊、血瘀等邪毒痹阻心脉，耗伤心阴，从而出现乏力、动则气促、胸痹心痛等不适症状。《素问·阴阳别论》中有言：“二阳结，谓之消……二阳之病发心脾……其传为息贲者，死不治”，阳明肠胃功能失司，热、痰、瘀结于心，可导致气促等症状，严重者可导致死亡。由此可见，瘀血痰浊痹阻为糖尿病心肌病之标，五脏柔弱、脾失健运致气血津液代谢失司则为糖尿病心肌病之本，“本虚标实”是该病的主要特点，补柔弱之脾已成为糖尿病心肌病诊治过程中的重要议题。

3 从脾论治抑制AGEs-RAGE 信号通路激活

人体内AGEs 主要有内源和外源两种来源，内源性AGEs 主要由体内沉积的糖类和蛋白质在各组织、器官中经过生理性糖基化过程后形成，外源性AGEs 则主要从外界的食物摄入体内[13]，AGEs 累积类似于上文所提到的因脾虚所导致的水谷精微物质转运受限、邪毒累积。《素问·痹论》中有云：“饮食自倍，脾胃乃伤”，脾主运化水谷，散布水谷精微物质至全身，过多地摄入肥甘厚味之品可导致脾胃损伤，脾失健运，气血津液代谢失司，滋生诸邪，瘀血痰浊，郁阻化热，此类似于AGEs 累积所诱导的氧化应激与炎症反应过程。现代研究表明，多种具有益气健脾功效的中药及中药复方具有抑制AGEs、RAGE 的激活的作用，袁媛等[14]实验研究表明葛根素可抑制体外AGEs 的形成。王艳[15]研究证实，绞股蓝提取物绞股蓝皂苷可通过抑制AGEs-RAGE 信号通路激活下调细胞内氧化应激的水平。李坤梦等[16]在实验中发现，滋肾健脾化瘀片可能通过减少糖尿病大鼠体内AGEs-RAGE 的累积，从而抑制其介导的核因子κB激活（Nuclear factor kappa-B，NF-κB），降低炎症因子的表达，继而控制糖尿病相关并发症的发生发展。汪容等[17]研究证实，具有益气健脾功效的中药复方（组成：太子参、白术、生黄芪、泽兰、川连、全瓜蒌、丹参）可通过抑制AGEs-RAGE 通路介导的氧化应激过程，到达减缓体外培养的肾小球系膜细胞纤维化的目的。这些研究均可反证AGEs-RAGE 信号通路的激活与脾失健运相关，通过益气健脾法一定程度上可抑制AGEs-RAGE 信号通路的激活，其发挥作用的途径多为抑制AGEs-RAGE 信号通路及其调控的氧化应激及炎症反应等，与糖尿病心肌病的发生机制存在重合。

4 从脾论治糖尿病心肌病

糖尿病心肌病属消渴病慢性并发症，具有本虚标实、病机错综等特点，治疗应标本兼顾，抓住主要病位，补脆弱之脏。李用粹在《证治汇补·消渴》中提到：“五脏之精华，悉运于脾……健脾而津液自化。”脾气调达则精微物质输布得当，五脏精华健运，病理物质累积减慢，从而可减少向痰、湿、热、瘀、毒等病邪的转变。《金匮要略》中亦有提到：“胸痹，心中痞气，气结在胸，胸满，胁下逆抢心……人参汤亦主之”，《备急前金要方》中提到：“心劳病者，补脾气以益之，脾旺则感于心矣”，此均是对益气健脾法治疗心系疾病的强调与补充。近代名医施今墨先生在糖尿病及其并发症的论治中就非常注重脾胃正气的调护，先生常用的“黄芪配山药，苍术配元参”两对药味充分体现了对先后天之本的重视[18]。国医大师吕仁和教授就曾根据《素问·奇病论篇》中提到的“治之以兰，除陈气也”指出消渴应治之以“兰”，其指的是醒脾助运、祛除痰湿的药物，如佩兰、苍术、香橼、佛手等[12]。“消渴病心病”的基本病机是气阴两虚、痰瘀互结、心脉痹阻，在驱邪过程中应预护其虚，以扶正祛邪为主要原则[19]。糖尿病心肌病的消瘅期常为多种并发症并存，病机错综，涉及多个脏腑，“本虚标实”是该阶段的主要特点，因此，除了从“心”本脏角度出发的活血、祛瘀、化痰等方法外，补脾之脆弱不可或缺，糖尿病心肌病的治疗过程中应注重脾胃正气的调护，以防随着并病程进展正虚进一步加重。

除上述各大医家的临床经验阐述及总结外，随着实验研究的进一步深入，运用具有益气健脾作用的中医药治疗糖尿病心肌病的研究方面也取得了一定进展。有研究证实，人参提取物人参总皂苷能够通过抗凋亡、下调氧化应激水平等途径改善糖尿病心肌病大鼠心肌功能[20-21]。高颖等[22]发现，中药复方黄芪散（组成：黄芪、葛根、桑白皮）能够减缓2 型糖尿病大鼠糖尿病心肌病变的作用。陈晨[23]在针对高糖诱导的H9c2 细胞的研究中发现，健脾益气方（组成：黄芪、黄连、丹参、生地黄、五味子、红参、黄精、枸杞等）可有效减缓炎症反应介导的糖尿病心肌细胞损伤。刘军彤等[24]研究表明，具有益气健脾功效的中药复方益糖康（组成：黄芪、红参、葛根、白术、灸甘草、丹参、枸杞子、黄精、黄连等）作用于糖尿病心肌病大鼠可改善其心室重构, 减缓心功能减退。这些临床经验的总结及实验结果的报道均为“益气健脾”法治疗糖尿病心肌病奠定了坚实的基础。

在“益气健脾”法治疗糖尿病心肌病的基础之上，许多研究表明其微观机制可能与AGEs-RAGE信号通路的抑制有关。梁碧容等[25]在动物研究中发现，具有益气补虚作用的心阳片（组成：吉林参、黄芪、淫羊藿、黄芪、益母草、毛冬青等）可抑制心力衰竭小鼠心脏组织中AGEs 的表达，从而改善小鼠的心肌纤维化。罗佳等[26]研究表明，灵芝提取物灵芝多糖具有降低糖尿病大鼠心肌组织中AGEs、RAGE 的表达实现其保护糖尿病大鼠心肌的作用。在临床研究方面，陈淼等[27]发现，具有益气作用的中成药心衰宁合剂可有效降低糖尿病心肌病患者血清AGEs 水平，改善心脏舒展功能。顾晓明等[28]研究发现，具有益气健脾作用的中药葛芪合剂（组成：葛根、黄芪、大蓟、小蓟、益母草）与西药组（瑞格列奈和或阿卡波糖）相比可减低糖尿病心肌病患者血清AGEs 水平、改善其左室收缩和舒张功能，在抗心肌重塑及心室重构方面也有一定的积极作用。基于以上研究结果可知，从脾论治的补虚之法治疗糖尿病心肌病可能是通过抑制AGEs-RAGE 信号通路发挥作用。

5 小 结

糖尿病心肌病属中医学“消瘅”“消渴病心病”范畴，其本为五脏柔弱、脾失健运致气血津液代谢失司，其标为代谢失司日久所导致的生湿聚痰、化浊成瘀、郁阻化热，从而损伤脏腑脉络，浊气累积于心，心气耗伤，进一步加重湿热、痰浊、血瘀等邪毒痹阻心脉，耗伤心阴。从上述糖尿病心肌病本虚标实的基本特点出发，补柔弱之脾已成为糖尿病心肌病治疗过程中的重要议题。AGEs-RAGE 信号通路是促进糖尿病心肌病发生与进展的关键通路之一，研究表明多种具有益气健脾功效的中药提取物及中药复方具有抑制AGEs-RAGE 信号通路激活的作用。基于以上糖尿病心肌病病机、AGEs-RAGE 信号通路及益气健脾法的讨论可知，“益气健脾”可补脾之柔弱，许多实验研究及临床经验均强调益气健脾之法在糖尿病心肌病治疗中的重要性，同时也取得了一定的实验成果及临床疗效，其微观机制可能与AGEs-RAGE 信号通路的抑制有关，可在未来的动物研究及临床研究中进一步深入探寻。