麻风治疗发展史

毛 翀 熊俊浩

四川省医学科学院·四川省人民医院,电子科技大学附属医院,四川成都,610072

麻风是一种由麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)引起的主要侵犯人体皮肤和周围神经系统为主的慢性免疫性传染病[1]。如未及时诊治,该病可能对患者皮肤、四肢及神经系统等造成永久性的损害,它是造成人类畸残的主要疾病之一[2]。

1 1873年之前的麻风治疗时代

麻风是世界上有记录的最早的传染病之一。中国是麻风防治的最早探索国之一。在我国春秋战国时期的古典书籍《素问》、《论语》中就有对麻风的相关记载。战国时期就有“疠所”、“疠迁所”等麻风患者的救助场所。秦朝设有“疠人坊”集中收治麻风病人,这些都是世界上早期的针对麻风的隔离措施。元朝《丹溪心法》中提出了一种叫“大风子”的药物,但书中记载它只对部分病人有效;明朝还有一本关于麻风的专著《解围元薮》,书中未提到有明显疗效的治疗药物。

在全球医学科学技术不发达的时代,人们“谈麻色变”,麻风病被“妖魔化”,各国普遍认为麻风不可防治,病人要早隔离。麻风病人长期被歧视、被驱逐,许多患者被“封锁”在与世隔绝的村野或孤岛,终生隔离曾是许多麻风患者的“宿命”。世界各国几乎都存在着曾专门关押过麻风病人的地方,如美国北兄弟岛、夏威夷的卡劳帕帕半岛,在中世纪欧洲有约19 000家麻风隔离所等,这些都是关押过麻风病人的“隐秘的角落”。

2 1873年开启麻风治疗新时代

1873年2月28日,挪威医学科学家阿莫尔·汉森(Hansen)借助显微镜观察,在麻风患者的皮肤结节中发现了麻风分枝杆菌,它是一种抗酸性杆菌,往往存在于巨噬细胞中,可引起麻风病;而且研究还发现长期与患者密切接触可能会发生传染。从此人们对麻风的认识开始进入一个新的科学时代。人们为了纪念汉森的功绩,又将麻风病称做“汉森病”。

2.1 氨苯砜单疗时代 经过对麻风分枝杆菌的不断深入研究,终于在20世纪40年代合成了一种叫氨苯砜(dapsone, DDS)的药品,该药为砜类抑菌剂,其作用于细菌的二氢叶酸合成酶(DHPS),干扰叶酸的合成,影响菌体合成蛋白质。另外该药还有抗炎作用,对嗜中性粒细胞受到刺激后产生的有毒性的氧自由基等物质有明显的清除作用,同时还可以抑制中性粒细胞的聚集及活化,减少炎症介质的释放,从而减少对机体损伤。研究发现DDS对麻风杆菌有较强的抑制作用,能抑制低度或中度耐DDS麻风菌株的繁殖。因此DDS逐渐用于对麻风的治疗。

但是在各国应用氨苯砜治疗麻风中,逐渐发现麻风病单一药物的治疗存在着疗效缓慢,疗程较长,甚至有些患者需要终身服药治疗,这导致大部分患者难以坚持,最终选择放弃治疗。并且通过鼠足垫实验中发现了砜类抗药菌株的存在,临床观察中也发现砜类药物耐药问题[3]。

2.2 联合化疗时代

2.2.1 联合化疗 20世纪60年代初,利福平(rifampicin,RFP)和氯法齐明(clofazimine,B-663)这两个药物也被合成了。RFP为半合成广谱杀菌剂,与依赖DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合,抑制细菌RNA的合成,防止该酶与DNA连接,从而阻断RNA转录过程。其杀灭麻风杆菌的速度非常快,是迄今为止对麻风杆菌最有效的杀菌药物。其活性比任何单一抗麻风药物作用要强。B-663为一种亚胺基吩嗪染料,它通过与分枝杆菌的DNA结合抑制转录而起到抑制分枝杆菌生长的作用,同时具有抗炎作用,可治疗和预防麻风结节性红斑。B-663有组织蓄积性,在组织中的分布极不平衡,所以目前该药在动物中抗麻风菌的最低抑菌浓度还不能最终确定。

1960年Shepard报道小白鼠足垫繁殖麻风杆菌成功,这为鉴定药物疗效和筛选新的抗麻风药物提供了可靠的方法,把麻风的化疗建立在客观的细菌学和药理学的基础上,麻风化疗研究有了很大的进展。

1981年全球麻风化疗研究委员会主席Levy在日内瓦召开的麻风控制规划化疗研究组会议上提出了防止发生耐药并解决持久菌的问题,强调了联合化疗的重要性,即联合应用两种以上具有杀菌作用的抗麻风药物[4]。WHO研究组正式提出建议所有麻风患者应接受包括氨苯砜、利福平和氯法齐明三种作用机制不同的抗生素联合化疗方案,简称MDT(multidrug therapy)方案。这种药物联合可杀灭病原体并能使麻风患者治愈。WHO提出MDT方案的理论是基于巴黎六大医学院微生物系Grosset教授为首的研究团队长期研究结核病的治疗方案,专家委员会认识到结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌有许多相似之处,为增加麻风病的治疗效果,减少副作用,降低耐药性应该借鉴结核病的治疗经验,采取麻风联合化疗方案,此理论的提出得到了时任WHO专家委员会治疗工作组的中国麻风专家,来自上海皮肤病研究所的纪宝宏教授的高度评价和大力支持。纪宝宏教授也在完成了在WHO的工作任期后来到巴黎,投身到了Grosst教授的麻风联合化疗的研究团队中,继续为麻风联合化疗方案的完善和发展做出自己的贡献,直到2010年因病在巴黎去世。

1981年,WHO根据皮肤涂片查菌的多少和皮肤受累的数目将麻风病分为多菌型(multibacillary,MB)麻风和少菌型(paucibacillary,PB)麻风。从麻风联合治疗最初推行开始,治疗的疗程一直存在争议。1997年WHO麻风专家委员会推荐将MB麻风患者的治疗疗程缩短为1年。全球多数国家接受WHO常规多药联合治疗(regular multidrug therapy,R-MDT)方案:PB用(RFP+DDS)治疗6月,MB用(RFP+DDS+B663)治疗12月。2002年,为了进一步简化治疗方案,WHO提议所有麻风患者均采用半年“统一联合化疗”(uniform multidrug therapy,U-MDT)方案,即用(DDS+RFP+B663)治疗6个月。巴西[5]为了对比两种不同的治疗方案,对2007-2015年诊断的MB麻风患者在采用U-MDT与R-MDT治疗后麻风的复发率进行随机对照研究,其结果显示U-MDT和R-MTD的治疗后复发率无明显差别。

在一项针对麻风患者MDT的临床观察研究中[6],对MB患者采用U-MDT治疗的复发率、安全性和依从性等进行比较,发现PB中有2例复发(发生率=0.023;风险=0.11%),MB中4例复发(发生率=0.07;风险=0.37%),对U-MDT的依从性为99%。提示U-MDT是目前全球麻风流行国家治疗麻风的一种可接受的方案。但U-MDT的治疗疗程太短,目前循证医学证据还不是太充足,该方案在部分国家仍存在争议。

2018年WHO再次推荐一种新的治疗方案,即对所有的MB麻风患者采用RFP、DDS和B-633治疗12个月,对PB患者,采用R-MDT方案治疗6个月,这个推荐方案同样存在争议[7]。

麻风联合化疗在全球已推广多年,该治疗方案可以有效降低单一药物所导致的麻风分枝杆菌耐药性风险,极大地缩短了麻风病的治疗疗程,便于在世界范围内推广使用,极大地推动了各国麻风病防控工作的进展。据报道全球大范围地区麻风的新发病率呈现逐年下降趋势,目前有些地区已达到消除麻风病危害的水平[8-10]。

2.2.2 联合化疗的问题 随着对联合化疗的进一步研究,不可忽视的是联合化疗药物并非没有毒性,药物的不良反应可发生在麻风的治疗过程中及之后。近年来联合化疗药物导致的不良反应病例也常见报道[11-14],其中氨苯砜(DDS)是引起药物不良反应最常见的药物,可能引起严重的药物超敏反应,称为氨苯砜综合征(简称:DDS综合征),主要表现为:发热,皮疹(红斑丘疹/剥脱性皮炎),肝、脾、淋巴结肿大,黄疸,肝功能异常等,该不良反应发生率较高,易误诊,死亡率高。Guragain[15]在一项关于MDT的临床观察研究中指出,DDS的不良反应中黄疸占77.77%,剥脱性皮炎占44.44%,其中有4例患者死于严重的药物不良反应。Thangaraju等[16]报道了1例接受1个月R-MDT后发生严重药物不良反应的麻风患者,该报道指出DDS综合征引起的死亡占麻风患者药物治疗后总死亡率的9.9%。我国山东省医学科学院皮肤病研究所张福仁教授为首的研究团队在世界上首先成功发现了人类易感基因HLA-B*1301与氨苯砜诱发的DDS综合征具有相关性,据此,推荐麻风病人在使用氨苯砜治疗前进行HLA-B*1301等位基因筛查,这样能有效降低DDS综合征的发病率,该基因检测的敏感度85.53%,特异度85.69%,研究发现如果个体携带一个风险等位基因,则其使用DDS后发生DDS综合征的风险是不具有风险等位基因的人的37.5倍;具有两个风险等位基因,则其使用DDS后发生DDS综合征的风险是不具有风险等位基因的人的110.8倍[17]。

从19世纪60年代以来,全球陆续有关于麻风患者对DDS、利福平耐药的报道[18],部分联合化疗药物呈现出了明显的耐药性[19-25]。近年来,麻风治疗药物的研究热点是从基因分子水平来探索麻风复发与耐药性的关系。哥伦比亚的一项研究显示,从复发患者中分离出突变的麻风杆菌70%与耐药性有关[26]。Benjak等[27]从患者皮肤组织提取的DNA中获得了麻风杆菌基因组序列,并发现了最古老的耐药菌株。关于HLA等位基因多态性与麻风易感性和耐药性的关系,有许多值得研究的地方。墨西哥[28]的一项相关研究显示HLA-A*28及DQB1*06与麻风易感性和耐药性相关。近年来的研究表明,抗麻风药物耐药性的分子基础是编码活性药物靶点的M．leprae基因内存在有点突变,但是,至今还没有一个完善的结构基础来解释药物的具体作用。Kai等[29]在麻风杆菌folP1 DRDR的两个主要位点之间发现了一个非同义突变的CAG序列,但它是否影响麻风患者对DDS的易感性尚待研究。Nisha等[30]发现了一种潜在的可治疗麻风DDS耐药突变的folP1的先导化合物,其可有效治疗DDS耐药麻风。针对利福平的耐药问题,在印度、巴西和哥伦比亚等国家,从麻风患者的复发和新发病例中观察到较高的利福平耐药问题,这些国家提出了加强利福平监测必要性的问题[31]。针对多药耐药的问题,Liu等[32]报道了耐多药麻风杆菌感染病例。另外,MaedaS等研究表明对治疗没有反应的患者中存在多药耐药可能[33]。另外,原发性耐药是指从未接受过麻风治疗的患者对MDT的一种或多种药物耐药的情况。1996年,有研究报道2例LL麻风病例对R-MDT发生原发性耐药[34],Rosa等[35]也报道了对氨苯砜原发性的耐药问题,并指出根据分子耐药性分析,耐药的麻风杆菌主要在家族内传播。近年来,研究者们利用DNA测序及PCR扩增技术检测出麻风病人不同的耐药靶点,耐药麻风感染可由已耐药菌株的传播或在治疗不足时选择性耐药突变引起[36]。

3 展望

麻风作为一个历史悠久的全球性疾病被广泛关注,对治疗药物及疗程的不断深入研究为麻风患者的治疗有效性及安全性提供保障,然而麻风治疗中出现的问题也给人们带来了新的挑战。

麻风患者的治疗要着眼于在解决有效性,可实施性方面,其中有效性要寻找更多像利福平这样的针对麻风分枝杆菌有强杀菌效果,副作用小的新药物;在可实施性方面要研究更多的疗程短,简便易服用,能提高患者依从性的化疗方案。麻风流行国家和地区持续发生的新发病例以及出现畸残等问题需要多学科、多研究领域的学者们持续关注和共同努力。除了坚持WHO推荐的现行的常规的治疗方案外,要探索更多的基础性研究,如生物药物,耐药基因的研究,这样可以丰富麻风联合化疗手段,有针对性地解决药物有效性,病人耐药性等问题。积极加强麻风病耐药的监测,尝试开发更多针对耐药的联合化疗方案,以保障麻风患者得到及时有效的治疗。针对全球麻风病发病长期处于平台期的现状,需要创新性的思维,麻风相关国家还需进一步加强沟通交流。从而真正践行“全面消除麻风危害,共同走向文明进步”和实现“彻底战胜麻风病,创造一个没有麻风病危害的世界”的愿景[37]。