针刺内关-神门干预冠心病伴抑郁中枢机制的可行性探讨

刘 蕾，陈正光

北京中医药大学东直门医院放射科，北京100700

《中国心血管健康与疾病报告2022概要》显示，心血管病患病率持续上升，患者达3.3 亿，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者达1 139万［1］。冠心病是与社会心理因素密切相关的疾病，我国抑郁症患病率为6.8%，其中重度抑郁为3.4%［2］，而抑郁在冠心病患者中更普遍［3］。抑郁会增加冠心病的发生风险并导致更差的预后，降低患者生活质量，影响预期寿命［4-5］，故冠心病伴抑郁是现今亟待解决的公共卫生问题。中医认为，冠心病伴抑郁属双心疾病，针刺治疗以“调心神”为主［6］，内关、神门为针刺治疗的核心取穴［7-9］。目前，尚无冠心病伴抑郁的客观生物学评价手段。fMRI技术具有无创、精确定位、实时直接反映脑神经活动变化的特点。因此，通过fMRI 技术对冠心病伴抑郁进行研究，有助于了解疾病发生的中枢机制，评价针刺的中枢效应。故本研究基于传统中医理论及既往研究结果，探讨针刺内关-神门干预冠心病伴抑郁的可行性，为进行相关研究提供理论依据。

1 冠心病伴抑郁的中医认识

早在《内经》中，就阐述了“心主血脉”与“心主神明”的中医理论。《素问·灵兰秘典论》云：“心者，君主之官，神明出焉”。“心主血脉”指心推动血液在脉管中运行以濡养全身；“心主神明”指心能够统帅人的精神、意识、思维等心理活动；两者关系密切。《灵枢·邪客》曰：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也”，即心主神明为心主血脉之主导；《灵枢·本神》云：“心藏脉，脉舍神”；《灵枢·营卫生会》曰：“血者，神气也”指出血脉为神明的物质基础；《医林绳墨》载：“人身之血气也，精神之所依附者，……故血乱而神即失常也”；以上提示心主神明功能受心主血脉功能的影响。冠心病属中医“胸痹”“真心痛”的范畴，是动脉壁中含有的低密度脂蛋白胆固醇颗粒积聚引发慢性炎症，逐渐导致血脉闭阻不通，心肌缺氧甚至坏死，出现胸闷、胸痛表现的疾病，其病机关键为血脉痹阻。抑郁症属中医“郁病”“脏躁”“百合病”等情志病范畴，以持续心境低落、快感缺失、活力减退、饮食及睡眠障碍为主要表现，是因心主血脉功能异常，脉不舍神、血不养神，致使心主神明功能异常，故冠心病伴抑郁为血脉痹阻、心不藏神所致。血脉与心神之间的生理相依，病理相关，心主血脉功能损伤，心神无以所藏，则加重抑郁；心神不明，则血失其运，诱发心痛；两者相互促进，共生共长。

2 冠心病伴抑郁的中枢机制相关假说及研究现状

2.1 冠心病伴抑郁的中枢机制假说

Alexopoulos等［10］首先提出“血管性抑郁”的概念，并进行分类：①卒中后抑郁；②临床无卒中表现的抑郁症，但MRI 显示白质或无症状梗死的高信号强度；③由血管危险因素引起抑郁症，但无卒中病史及MRI 信号异常。冠心病伴抑郁属于血管性抑郁的一类，国内文献提到，冠心病伴抑郁可能是由大脑慢性缺氧引起的神经精神症状［11］。国外研究对血管疾病影响大脑回路和影响抑郁症的发展和过程，提出了断开假说、炎症假说和低灌注假说［12］：①断开假说认为，缺血和白质病变促发抑郁，因为病变损坏情绪和认知脑区之间的神经连接。②炎症假说认为，衰老和疾病相关过程促发老年人的炎症状态。促炎细胞因子干扰单胺神经递质通路，致使色氨酸、5-羟色胺生成减少，有害色氨酸分解代谢物的增加促使海马损伤和细胞凋亡。同时，促炎因子干扰糖皮质激素受体功能，并降低神经营养支持。促炎过程的基因多态性亦可能导致抑郁症。③灌注不足假说认为脑血流量降低会损害局部脑功能，导致情感和认知障碍。高血压、动脉粥样硬化和糖尿病等导致血管壁肥厚、动脉管腔直径减小、动脉扩张性降低和内皮细胞功能障碍。这些血管病理性改变导致血流速度降低和血管舒缩反应性降低，使脑血流量减少，损害蛋白质合成。而蛋白质合成用于维持皮质功能的完整性，对于认知处理至关重要。以上3种机制可独立存在，但又存在一定联系，如炎症参与血管重塑，加速血管损伤，并可能导致灌注缺陷；局部灌注缺陷会对灰质功能产生不利影响，并破坏局部结构和功能连接，导致白质病变进一步发展。

2.2 冠心病伴抑郁的中枢机制研究现状

大量研究表明，冠心病患者的抑郁发病率增加，但确切的神经机制尚不清楚。1999年的一项研究提示相对的脑灌注不足可能是老年冠心病患者并发抑郁的基础［13］。2010 年的一项研究表明，冠心病伴抑郁患者较不伴抑郁患者介导情绪调节的脑区存在更显著的结构改变，特别是双侧灰质体积更小［14］。Bremner 等［15］利用高分辨力PET 和15O-PET 水的脑成像进行研究，结果显示，与无抑郁症的冠心病患者相比，伴抑郁症的冠心病患者在精神压力状态下顶叶皮质激活增加，内侧前额叶/前扣带回激活相对失败；表明冠心病伴抑郁患者涉及记忆、情绪和恐惧反应的脑区对压力的功能反应发生改变。而该团队另一项研究显示，冠心病伴抑郁症患者包括内侧前额叶皮质、海马体在内的情绪相关脑区激活失败［16］。Lin 等［17］的研究显示，冠心病患者较健康受试者出现左前中回/中后回区域比率低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctionation，fALFF）明显降低，右下小脑fALFF 升高。中央前回位于额叶，与情绪调节有关，在情绪记忆储存中起重要作用。中央前回fALFF 降低可能有助于解释冠心病抑郁风险增加的潜在神经机制。兰颖［18］研究表明，与健康人群相比，心绞痛患者右脑岛活动存在低频振幅（ALFF）信号异常。殷宝［19］研究也显示，慢性稳定型心绞痛（chronic stable angina pectoris，CSAP）患者右侧脑岛被激活/负激活。脑岛与丘脑、前扣带回、杏仁核等脑区共同组成“疼痛矩阵”，参与疼痛强度的编码，转移对痛感的注意［20］。此外，脑岛还参与情绪识别及调控，刺激脑岛可改善由慢性疼痛所导致的负面情绪［21］。由此推测，冠心病患者脑岛局部一致性（regional homogeneity，ReHo）值异常增高与对疼痛信号的异常处理及因疼痛产生的不良情绪有关。奉书薇［22］研究显示，CSAP 患者右侧脑岛、右侧前扣带回、双侧背外侧前额叶、左侧眶额皮质ReHo 值增高，双侧背外侧前额叶ReHo 值降低；推测这些脑区功能活动异常可能与疾病引起的负面情绪有关。赵龙［23］的研究表明，冠状动脉临界病变CSAP 患者较健康者存在某些脑区ReHo 信号增高，具体包括中央后回，右侧脑区丘脑、缘上回、角回，左侧脑区内侧额上回、颞下回、楔前叶、内侧和旁扣带回等与疼痛、情绪、定向网络相关的脑区。以上研究均表明，冠心病患者较健康人群主要表现为疼痛、情绪相关脑区神经功能活动异常。考虑到冠心病伴抑郁患者表现出更显著的情绪障碍，推测冠心病伴抑郁患者可能存在与疼痛、情绪调节相关脑区强度更高、范围更广的异常神经活动。

3 针刺干预冠心病的中枢机制研究现状

现代医学研究认为，心与脑通过神经、内分泌和体液直接或间接发生联系。作为高级神经中枢，大脑处理和整合神经末梢感受器的传入信息，进而调节相应的靶器官。心绞痛是由心肌血氧供需失衡导致酸性代谢产物堆积，刺激心脏内自主神经的传入神经纤维末梢，经相应的交感神经节和脊髓节段传入大脑引起。因此，CSAP 患者的脑功能活动存在异常。目前，针刺干预冠心病的中枢机制研究尚处于起步阶段。兰颖［18］研究发现，通过循经取穴（内关、通里）针刺能够改善心绞痛患者的临床症状、情绪状态及心脏自主神经活动，靶向性调节左侧脑岛功能活动，并全面影响左侧前脑岛与前扣带回、内侧前额叶及小脑等中枢自主神经功能网络关键节点之间的组织模式。殷宝［19］研究表明，针刺CSAP 患者内关、通里对右侧脑岛、前扣带回、中央前回、杏仁核、额中回、眶前回和楔前叶等与疼痛和情绪相关脑区有特异性调节作用。奉书薇［22］通过针刺内关、通里比较CSAP 患者和健康人群对中枢响应的差异，显示针刺对CSAP 患者疼痛矩阵、定向网络、情绪相关网络的中枢响应更广泛，且出现了以疾病为导向的靶向性响应特征。赵龙［23］研究表明，针刺内关和郄门治疗冠状动脉临界病变CSAP 的靶点可能位于“疼痛矩阵”的内侧额上回、扣带回，通过干扰内侧疼痛感知系统并阻断传导疼痛下行的通路达到镇痛作用，通过调节扣带回、额上回、颞中回、颞下回改善患者的负性情绪。以上研究表明，针刺干预冠心病的中枢效应机制可能是对与疼痛网络、情绪网络、自主神经中枢相关的脑区功能活动进行了特异性调节。

4 针刺内关-神门干预冠心病伴抑郁的理论基础

冠心病伴抑郁为双心疾病，又“凡刺之真，必先治神”，故而调心神乃治疗冠心病伴抑郁的关键［6］。《灵枢·邪客》曰：“心者……邪弗能容也。容之则心伤，……故诸邪之在于心者，皆在于心之包络”，心为君主之官，外不受邪，内不生邪。心包为心之宫城，代心受邪。故针刺治疗冠心病伴抑郁主要取心经、心包经腧穴。又根据肘膝关节以下的腧穴偏重治疗脏腑病的规律，故内关、神门为治疗冠心病伴抑郁的首选用穴［7-9］。内关为心包经络穴，络穴通表里，故能通利三焦，同时“络主血”，能渗灌气血，活血通脉，又内关为八脉交会穴，通阴维脉而维系一身之阴，并与厥阴经气贯通，故内关有解郁除烦、宁心安神之效。神门为心经的原穴、输穴，原穴主治脏腑病，输穴为经气运行的部位，在通经活络、调节气血方面具有特异性，故神门具有宁心安神、通络止痛之效。两穴均可用于心痛、情志病的治疗。神门偏于养心安神，内关偏于通调血脉。神门与内关相配属原络配穴，能畅达十二经脉的气血，平衡全身阴阳。同时两穴位于上肢末端，在大脑皮质的投射面积相对较大，针刺穴位附近神经末梢能促进局部血液循环，改善神经细胞的能量代谢［24］。

4.1 针刺内关穴的fMRI研究

Zhang 等［25］的研究显示，针刺内关穴可增加前扣带回、后扣带回、枕梭状回和楔前叶的fALFF，降低前扣带回和小脑的fALFF 值；针刺结束后后扣带回的fALFF值仍显著高于基线的静息态水平；表明刺激内关可改变大脑固有皮质活动的振幅，且在后扣带皮质存在持续效应。聂守萍［26］的研究显示，针刺内关穴引起海马区、尾状核、额叶等多个脑区的激活，这些脑区不仅与情感、学习及语言理解等高级记忆功能活动有关，还参与认知功能和疼痛调节。Li 等［27］针刺焦虑患者内关穴，ALFF 结果显示，针刺后左侧海马旁回、梭状回、右侧颞上回的活动增加，右侧额中回、右侧楔前叶、楔叶的活动降低。针刺内关穴通过激活或去激活这些焦虑相关脑区来调节焦虑。Yu等［28］通过针刺阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和轻度认知功能障碍患者内关穴，发现针刺激活了患者颞叶、额叶、海马等认知相关区域。以上研究表明，针刺内关激活的相应脑区与认知、情绪、疼痛关系密切，推测内关穴可治疗心绞痛、焦虑、认知功能障碍相关精神障碍和神经系统疾病。

4.2 针刺神门穴的fMRI研究

陈尚杰等［29］针刺健康人的神门穴，右额叶的中央后回、左额叶的额下回等与认知功能关系密切的脑区明显激活；并认为，这些脑区的激活是“心主神志”在神经影像中的具体体现。刘世平［30］的研究表明，针刺神门穴较非穴特异性激活小脑、眶部额中回、丘脑、脑岛、背外侧额上回等脑功能区，这些脑区主要参与调节人体精神、意识、运动及疼痛感觉等。姚昊等［31］对24 h 睡眠剥夺人群进行针刺神门穴的研究，发现睡眠剥夺引起大脑多个与调节认知和情绪功能脑区ALFF 值的改变，针刺神门后这些脑区（中央旁小叶、背外侧前额叶、脑岛、角回）的低频振幅（amplitude of low frequency fluctionation，ALFF）值发生反转。Ning 等［32］研究发现，针刺睡眠剥夺人群神门穴可广泛调节躯体感觉网络、默认网络、注意网络之间的脑网络连接，并逆转特定的脑网络间功能连接，为解释针刺对急性睡眠剥夺的中枢机制提供依据。Yang 等［33］研究表明，针刺神门对酒精相关疾病具有积极的治疗作用；针刺神门后，双侧中央后回、顶下小叶、额下回、小脑、脑岛、小脑前叶及小脑左后叶被激活；以上激活脑区与情绪的自我控制相关。付平等［34］研究显示，针刺神门穴主要引起AD 患者与感觉运动中枢、认知功能有关的脑区功能活动。以上研究通过针刺神门穴干预AD、睡眠剥夺等人群情绪、认知相关脑区功能活动从影像学层面印证了“心藏神”“心主神志”的观点。

4.3 针刺内关-神门的fMRI研究

康奇［35］对健康人群行内关-神门组穴针刺，主要激活颞叶、角回、楔前叶等默认网络脑区，默认网络与保持清醒和对内外环境的监控，以及持续进行的认知和情感过程有关，即针刺内关-神门对情绪、认知具有调节作用，且在拔针后针刺效应仍存在。同时，内关-神门组穴相比单穴特异性激活梭状回、颞下回等脑区，提示内关-神门配伍比单穴治疗认知、神志类疾病更有优势。邱淦滨［36］研究表明，电针慢性部分性睡眠剥夺人群内关-神门组穴激活了与注意、学习记忆等认知功能相关脑区，并增强海马—扣带回环路的功能连接；同时有效减低杏仁核的异常激活，增强与执行控制相关脑区之间的连接，从而抑制负性情绪的发作。以上研究提示，针刺内关-神门具有宁心安神、调节情志及睡眠的作用，推测两穴配伍或可用于抑郁、焦虑、躁狂症等精神类疾病的治疗。

5 讨论

冠心病伴抑郁既为双心疾病，又为血管性抑郁的一种类型，存在脑结构、脑功能、脑血流的异常改变，脑功能上尤其表现出与疼痛、情绪相关脑区功能活动异常。针刺内关、神门干预焦虑、睡眠障碍、认知功能障碍等神志病的治疗主要激活与疼痛、认知、情绪相关脑区的功能活动，印证了“心主神明”的中医理论。冠心病伴抑郁为血脉闭阻、心不藏神所致，内关、神门为“调心神”针刺治疗的核心选穴，因而推测针刺神门-内关穴有助于改善冠心病伴抑郁患者疼痛、情绪相关脑功能活动，从而改善患者临床症状和情绪认知状态。

目前，冠心病伴抑郁的疾病和疗效评价主要以主观量表测量为主，缺乏客观的生物学指标和可检测的病理结构表征。近年来，随着MRI 技术不断扩展及延伸，其不仅能提供人体内部结构影像，还可提供大量反映生理生化信息的多参数、多模态功能成像。利用多模态MRI 技术，将有助于深入研究冠心病伴抑郁发生的中枢机制，并为其诊治提供客观的评价手段。基于当前血管性抑郁的三大假说，T1WI和DTI 展示大脑宏观、微观形态结构，可进一步对断开假说进行验证；使用动脉自旋标记脑灌注成像可对脑灌注不足假说进行验证；通过静息态fMRI 可探索大脑功能活动、功能连接及功能网络的拓扑属性；利用MRS 可检测脑兴奋/抑制性神经递质代谢情况。以上成像技术相辅相成，有助于全面、系统了解患者脑功能、脑网络活动异常，并对结构和功能变化的相互关系进行研究。同时，冠心病伴抑郁作为2种疾病的组合，临床表现也较复杂，仅从影像学上难以对针刺疗效进行评估，同步采集患者临床数据，并与影像数据行相关性分析，精准定位针刺效应的核心脑区，可明确冠心病伴抑郁诊断及疗效评价的客观影像标志，并将其应用于临床实践。