ICU患者再喂养综合征风险预测模型的研究进展

杨 帅 于红静 何家欣 张小蝶 叶笑梅 郭 玮 潘靖达 凌冬兰

1 广州医科大学附属第二医院 广东广州 510260; 2 香港理工大学 中国香港 0000

再喂养综合征(refeeding syndrome,RFS)指的是患者在长期饥饿或营养不良后,再给予肠内或肠外营养所引起的机体代谢异常[1],临床表现为电解质紊乱,如低磷血症、葡萄糖和脂肪代谢异常、硫胺素与其他微量元素的缺乏;以及全身症状,如恶心、呕吐、腹胀、便秘、昏迷、心律失常、心力衰竭、呼吸衰竭等[2-3]。国内外多项研究表明,RFS有较高的发病率(15%～62%)和死亡率(26%～71%)[4-9]。2019年欧洲肠外肠内营养学会指南[10]和2020年美国肠外肠内营养学会指南[11]均提到了早期识别、预防和治疗RFS的重要性。风险预测模型是指利用统计模型和疾病风险因素来估计某特定事件的发生概率[12],可以帮助研究者量化各风险因素对特定事件的影响,从而筛选出某一疾病的高危人群。我国对于RFS风险预测模型的研究较少,也缺乏对国内外相关文献内容的总结,因此,本研究对国内外研究中的RFS风险因素、风险预测模型进行综述,并对各种模型进行比较,为临床医护人员选择及应用RFS风险预测模型提供参考。

1 RFS风险因素

通过对国内外研究RFS风险因素的文献进行检索和分析,将RFS的风险因素总结为患者相关因素、治疗相关因素、疾病相关因素3个方面:

1.1 患者相关因素

患者相关因素主要包括年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、酗酒史、长期饥饿和营养不良。多项研究[13-14]显示,高龄(年龄>60岁)是患者发生RFS的独立风险因素,随着年龄的增加,患者肠道功能减弱,突然增加能量供应后极易发生RFS。BMI是临床中衡量患者营养状况常用的指标,在RFS患者临床营养指南[15]中指出,BMI<18.5 kg/m2、有酗酒史被认为是发生RFS的危险因素,而当BMI低于16.0 kg/m2时是高危因素。临床上也常用NRS 2002评分(nutritional risk screening 2002)来评估患者近期的营养状况,Rasmussen等[16]研究发现,有营养不良风险(NRS>3分)的患者更容易出现RFS。

1.2 治疗相关因素

治疗相关因素主要包括机械通气时间、喂养途径、喂养速度和肠内营养液温度。机械通气的重症患者容易出现RFS,这可能与此类患者容易出现营养不良有关,机械通气的患者常伴有胃肠功能障碍,导致营养摄入量降低,而机体在疾病状态下能量消耗增加,能量的摄入和消耗的不平衡使患者更容易出现RFS,且机械通气时间的越长,患者发生RFS的风险越高[13, 17]。此外,在龙兴霞[18]团队对ICU肠内营养患者发生RFS的风险研究中发现,使用鼻肠管喂养、喂养速度较快和肠内营养液温度较高的患者发生RFS的可能性较大。这可能与营养液直接进入肠道加快了机体对营养物质的吸收有关,机体吸收营养物质过程中会加快胰岛素的分泌,同时增加对磷酸盐和硫胺素等物质的消耗,导致患者发生电解质紊乱,因而引发RFS。

1.3 疾病相关因素

疾病相关因素主要包括糖尿病史、重症肺炎、脑血管病变、恶性肿瘤、神经性厌食症、低磷血症、低钾血症、低镁血症、低白蛋白血症、低前白蛋白血症、长期抑酸剂与低胰岛素样生长因子用药史。由于RFS患者的机体在分解到合成代谢的过程中会大量消耗磷酸盐等离子,而血清磷受其他疾病的影响较小,因此,低磷血症是预测发生RFS的重要指标[19]。另外,有糖尿病史的患者合并危重疾病时,血糖升高会更明显,在大剂量胰岛素治疗下患者电解质紊乱加重,从而增加发生RFS的风险[20]。此外,重症肺炎、脑血管病变、恶性肿瘤、神经性厌食症患者往往病情较为严重,其营养不良的风险更高,更易出现RFS。国内外的研究[14-15]发现,喂养前低白蛋白、低前白蛋白组、长期使用抑酸剂和低胰岛素样生长因子也是发生RFS的风险因素。

2 RFS风险预测模型

RFS风险预测模型的研究可分为风险分层模型、风险评分模型和Logistic回归模型。目前,可检索到的风险分层标准有NICE风险分层标准和改良NICE风险分层标准;风险评分模型有龙兴霞的模型;Logistic回归模型有倪军喜、熊瑞琪和Wong的模型等。

2.1 风险分层模型

2.1.1 NICE风险分层标准

NICE风险分层标准由英国国家卫生与临床优化研究所(national institute for health and clinical excellence,NICE)于2006年在指南[14]中提出,最初用于识别并干预RFS高危人群。该风险分层标准中包含4条主要危险因素和4条次要危险因素,其中主要危险因素:①体重指数(BMI)<16 kg/m2;②过去3～6个月体质量下降>15%;③很少或没有能量摄入>10 d;④喂养前存在低磷、低钾、低镁血症;次要危险因素:①体质量指数(BMI)<18.5 kg/m2;②过去3～6个月体质量下降>10%;③很少或没有能量摄入5～10 d;④有酗酒史或胰岛素、化疗药、抗酸剂用药史。当患者存在1项主要危险因素或2项及以上次要危险因素时,为高RFS风险;患者仅存在一项次要危险因素时,为低RFS风险;如患者不存在任何风险因素,则无RFS风险。该指南还推荐对高风险患者应尽早进行干预,提出初始营养方案、监测生命体征、恢复循环容量等一系列措施。

NICE风险分层标准是对RFS最早的的评估工具,纳入的风险因素较为客观且便于医务人员在临床评估中获取,因而得到了临床的广泛运用,但是在后来的研究中发现,其预测效能一般。2011年,英国学者Zeki等[5]通过回顾病例资料的方法将NICE风险分层标准应用于321名16岁以上的肠内或肠外营养患者,结果显示,在肠内营养患者中该模型的灵敏度和特异度分别为0.50和0.76;而对于肠外营养患者中该模型的灵敏度和特异度分别为0.38和0.73。由此可见,该模型预测肠内营养患者RFS风险效能一般,而预测肠外营养患者RFS风险效能更差,不能有效地识别再喂养综合征。医护人员逐渐意识到其应用价值的有限性,因而逐渐被淘汰。

2.1.2 改良NICE风险分层标准

2018年Friedli等[21]基于系统评价对原NICE风险分层标准进行了改良,增加了极高风险这一分层:①体质量指数(BMI)<14 kg/m2;②过去3～6个月体质量下降>20%;③饥饿>15 d;并补充了高风险特殊人群:绝食、慢性严重节食、做过胃部切除手术、有短肠综合征、肿瘤患者、老年慢性衰弱患者,其余评估方法不变。在一项采用改良NICE风险分层标准作为评价工具的队列研究中,日本学者Yoshida等[22]采用Cox比例风险回归模型对542名重症患者的主要结局指标ICU住院30 d后的住院死亡率进行分析,发现接近一半的患者风险分层为高风险或极高风险,且随着风险分层的增加患者30 d住院死亡率随之升高,但该团队并未报道该模型在诊断重症患者RFS的灵敏度和特异度。熊瑞琪等[23]同样使用该风险分层标准评估了接受肠内营养治疗时间大于72 h的328例重症卒中患者,发现用该风险分层标准的灵敏度和特异度分别为0.250和0.857。由此可见,改良后的分层标准的灵敏度仍远低于特异度,这表明该分层标准适用于排除无RFS风险的患者,而对存在RFS风险患者的筛查准确率不高,表明改良NICE风险分层标准仍不适用于早期识别患者出现RFS的风险。多项研究[14, 23]表明,患者白蛋白低、高龄、糖尿病史等是RFS的危险因素,而该风险分层标准并未纳入这些危险因素,可能是导致其灵敏度低的原因。未来的研究中仍需进一步补充危险因素,以提高其预测效能。

2.2 风险评分模型

该模型由龙兴霞等[24]回顾性收集433例肠内营养患者的临床资料,以是否发生RFS为因变量,入选的相关风险因素为自变量。通过单因素统计分析比较两组患者资料,并将有统计学意义的变量进入二元Logistic回归分析,最终模型纳入NRS 2002评分、白蛋白浓度、前白蛋白浓度、糖尿病病史、喂养途径、肠内营养液温度、蛋白质摄入情况、热量摄入情况和喂养速度9个ICU肠内营养患者RFS的独立危险因素。通过绘制受试者工作特性(receiver operating characteristic, ROC)曲线,显示受试者工作特性曲线下面积(area under curve, AUC)为0.913,表明该模型对是否发生RFS的鉴别能力较好。当最佳风险截断值取10.6%时,模型的灵敏度、特异度和约登指数分别为0.823、0.894和0.717,表明模型有良好的预测效能。该团队还前瞻性地收集了4家三甲医院共120例肠内营养患者资料,用于验证该模型的预测效能,通过绘制ROC曲线,得到AUC为0.882,当最佳截断值取25.6%时,模型的灵敏度、特异度和约登指数分别为0.895、0.744和0.639,也验证了模型有较好的预测效能。

随后,龙兴霞团队根据上述预测模型的9个危险因素的偏回归系数按照四舍五入原则赋值,编制出简易的ICU肠内营养患者RFS风险评估量表。将量表预测结果与风险预测模型的结果进行一致性检验,Kappa系数值为0.843,表明量表与模型有较高的一致性[34]。该模型虽然采用回顾性队列研究进行编制,但是经过4家医院多中心的数据进行模型验证后,发现模型在ICU肠内营养患者中具有良好的预测效能。该RFS风险评估量表简洁高效,便于在临床中推广应用,但该量表是基于ICU肠内营养患者的相关资料进行构建的,而ICU肠外营养患者同样有发生RFS的风险[18],因此,该量表在ICU肠外营养患者中的适用性还有待进一步研究。

2.3 Logistic回归模型

2.3.1 倪军喜的模型

该模型由倪军喜等[14]于2018年研制。该研究团队根据石汉平等[25]的再喂养综合征诊断标准,对197例伴有营养不良的危重症患者进行分组,将明确诊断为RFS的42例患者纳为研究组,其余155例患者为对照组,采用回顾性队列研究方法进行资料分析。经过logistics回归分析,构建出包含年龄、喂养前白蛋白和喂养前前白蛋白3个变量的模型,OR值分别为3.81、9.38、11.57。该模型首次纳入白蛋白和前白蛋白等血清学指标,通过客观指标反应患者营养状况,为后续研究提供了基础。然而,该模型是基于单中心的样本数据构建的,仅包含上述3个变量,对RFS的风险评估不够全面;且该研究团队未对该模型进行内部及外部验证,其可靠性和实用性有待进一步证实。

2.3.2 熊瑞琪的模型

该模型由熊瑞琪等[26]在2020年通过回顾分析328例入住神内ICU的患者研制。该研究通过单因素分析后,仅有病情严重程度评分(APAFCHE II、GCS、SOFA评分)、营养不良评分(NUTRIC、MUST评分)及第2天能量摄入3个方面的因素在两组间有差异。为避免多重共线性,分别选取一个病情严重程度评分和营养不良评分,联合第2天能量摄入进行建模,最终筛选得到两个模型,两个模型包含的因素分别为(SOFA评分、MUST评分、第2天能量摄入)和(APACHE II评分、MUST评分、第2天能量摄入)。通过绘制ROC曲线,得出两个模型的AUC值分别为0.626和0.649,表明这两个模型的预测效能均一般。该研究中纳入多个评分作为影响因素,能够更加全面地反映危重患者的疾病情况及营养不良情况,而且上述评分在重症患者的病案资料中较为常见,便于数据的收集与获取。然而,该研究是通过回顾性队列研究构建的,因有较多样本的数据缺失导致无法被纳入研究,可能存在选择偏倚;另外,因无法获取患者入院前的营养支持信息,使得纳入的风险因素也不全面,这可能都是该模型预测效能不佳的原因。

2.3.3 Wong的模型

Wong等[27]回顾性地收集了149名接受超过48 h肠外营养的ICU患者的相关信息。基于Zeki[5]研究中的RFS诊断标准,Wong等最终将3个不存在多重共线性的风险因素(病情危重程度、喂养前使用利尿剂和喂养前低镁血症)纳入回归模型中。经测试,该模型的ROC为0.74(95%CI,0.66～0.82),并给每个风险因素赋值1分,模型总分为0～3分,各分值对应的敏感性和特异性如下:“0”(100%,0%)、“1”(91%,52%)、“2”(37%,86%)、“3”(3%,100%)。可以看出,该模型评分为0～1分时,模型灵敏度较高,说明此时其预测患者无RFS风险准确度较高;而模型评分为2～3分时,模型特异度较高,说明此时其预测患者有RFS风险准确度较高,因此,该模型预测患者RFS风险的鉴别能力良好,而且该模型通过对危险因素赋值,简化了评分过程,便于临床快速判断患者RFS风险。值得注意的是,在本研究中,Wong发现患者营养不良、酗酒史等危险因素与RFS无关,这与较多研究[15-16]结果不同,这可能与该研究为单中心且样本量较小存在一定的偏倚有关,未来仍需进行多中心、大样本的研究以进一步验证这一研究结果,并验证该模型的预测效能。

3 存在的问题

现有的RFS风险预测模型各具其特点,但仍存在以下问题:①NICE风险分层标准、改良NICE风险分层标准和Wong的模型源于国外研究,考虑到国内外人口学差异,这些模型在我国的适用性有待验证;②模型验证包括内部验证及外部验证,需经过严格的验证才能得到临床效果良好的预测模型,然而目前大多数研究仅通过多因素回归分析得出模型,而没有进一步对风险预测模型进行评价、可视化呈现、内部及外部验证等,导致模型的临床使用率低;③现有模型多通过回顾性方法来获取患者相关资料及RFS结局,常有病例因数据记录不完整而被排除,这可能导致模型存在一定的选择偏倚;④当前研究中的营养相关因素多限于身高、体质量、体质量指数等简单指标,导致模型纳入影响因素不够全面。

4 小结与展望

预防RFS的发生重点在于早期评估,通过营养、血清学指标等多方面评估对RFS的预防有着重要意义。目前,由于研究设计、纳入危险因素不全面、研究人群不同、模型缺乏内外部验证等原因,各个模型都存在优势与不足,未能得到一个可以全面推广的RFS风险预测模型。国内关于RFS风险预测模型的研究还在不断开展,建议未来研究在开展时注意以下几点:①在国外研究基础上,研究我国ICU患者中的RFS风险因素,分析其中的特异因素,进一步提高风险预测模型在我国的适用性;②前瞻性临床预测RFS模型研究是未来发展方向,前瞻性实验应在数据收集前统一病例资料的记录方式,减少因记录不完整导致样本脱失;③多中心收集数据不仅能保证样本量充足,而且构建的模型具有更好的推广性,建议未来研究尽量开展多中心研究;④在进行研究设计时,应充分考虑模型的评价及验证过程,在开展大样本的内部及外部验证过程中,及时调整模型参数,以进一步优化模型,规范RFS风险预测模型构建过程;⑤建议在患者入ICU时监测血清磷酸盐、镁离子、硫胺素等基线水平,并在再喂养后3 d内每天监测。