miR⁃100 在人类癌症中的研究新进展

张廷华 胡友元

微小RNA（microRNA，miRNA）是一类短小的非编码RNA，含有22 个左右的核苷酸，可以通过干扰转录、翻译或表观遗传过程来调节基因表达。多数miRNA 在人类癌症中表达失调，并且影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移和血管生成，在肿瘤的发生和发展中发挥着关键作用，其可用于癌症的诊断与预后。

在这些失调的miRNA 中，微小RNA⁃100（microRNA⁃100，miR⁃100）是一个研究较为充分的miRNA。miR⁃100 被认为是最古老的动物miRNA，是miR⁃99 家族中的重要成员。miR⁃99 家族在进化上非常保守，存在的时间要早于两栖动物［1⁃2］。研究发现，miR⁃100 在人类多数癌症中表达严重失调，在细胞代谢、周期、迁移、上皮间质转化、分化和细胞存活等重要的生物学过程中发挥重要作用，为致癌miRNA 或者抑癌miRNA，可同时作为肿瘤促进剂和肿瘤抑制剂发挥作用［2⁃3］。此外，miR⁃100 的失调与多种癌症的不良预后显著相关，可以作为癌症的预后生物标志物［3］。近年来，关于miR⁃100 的研究取得了一些新的进展，本文将对miR⁃100 在人类癌症中的研究新进展进行简要阐述。

1 miR⁃100 在癌症中的研究进展

研究表明，miR⁃100 在鼻咽癌组织和细胞系中的表达显著降低，miR⁃100 可以通过靶向HOXA1基因抑制鼻咽癌的生长和增殖，在体外抑制miR⁃100 可以促进鼻咽癌细胞生长和增殖［4］。miR⁃100 在鼻咽癌细胞的迁移和侵袭中起到重要作用，miR⁃100 的过表达可以通过靶向IGF1R基因显著抑制鼻咽癌细胞系C666⁃1 细胞和SUNE1 细胞的迁移和侵袭［5］。这些发现，可能会为未来鼻咽癌患者基于miRNA 的介导治疗提供了新的靶点。

miR⁃100 可以通过靶向调节HOXA1基因对细胞上皮间质转化和Wnt/β⁃catenin 通路进行调控，以此来抑制非小细胞肺癌细胞的增殖、侵袭和迁移［6］。研究发现，miR⁃100 在非小细胞肺癌患者癌组织中的表达水平明显低于癌旁组织，其表达水平与患者预后密切相关，miR⁃100 可能会成为非小细胞肺癌的预后标志物［7］。另有研究发现，miR⁃100 的高表达与肺类癌侵袭性相关，在肺类癌细胞H727 和UMC11 中，miR⁃100 调节mTOR RNA 和TORC1 复合蛋白的表达，促进癌症细胞迁移［8］。这些新发现有助于人们更好地了解肺癌的发病机制，为肺癌的诊断和治疗提供了一些新的思路。

研究发现，miR⁃100 可以通过靶向FOXA1基因来抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭［9］。miR⁃100⁃5p 能够预测乳腺癌患者新辅助化疗后的预后情况［10］。miR⁃100 在源自基底样乳腺癌的干细胞中过表达会导致细胞干性丧失，从而发挥抑癌作用，高水平的miR⁃100 与管腔乳腺癌患者内分泌治疗疗效密切相关，有望成为乳腺癌治疗与预后的生物标志物［11］。这些最近研究可能会为乳腺癌治疗过程中发现有效的治疗靶点提供新的见解和实验基础。

miR⁃100 对肝细胞癌具有抗肿瘤作用。研究发现，miR⁃100 在肝细胞癌组织中的表达显著降低，并且与CXCR7的表达呈负相关，miR⁃100 通过靶向CXCR7抑制了肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力［12］。miR⁃100 还可以通过抑制IGF2表达和激活AKT/mTOR 通路在肝细胞癌中发挥抑癌作用［13］。miR⁃100⁃5p 的低表达与肿瘤复发独立相关，是肝癌患者实施肝脏切除术后总生存期的独立危险因素［14］。研究发现，miR⁃100⁃5p 可能通过多种途径在肝癌的发生和进展中发挥关键作用，它的下调与肝癌患者的预后和临床特征密切相关［15］。循环miRNA 在患者血液中是较为稳定的，是一种非侵入性生物标志物，因此，循环miRNA是很有前途的癌症诊断生物标志物。研究发现，血液循环miRNA 中miR⁃100⁃5p 是慢性乙型肝炎病毒感染的生物标志物，与正常对照组相比，miR⁃100⁃5p 在患乙肝的肝癌患者中表达持续上调，可能会成为肝脏早期病变的生物标志物之一［16］。

胃腺癌是世界上最常见的癌症之一，miR⁃100⁃5p在胃腺癌样本中表达下调，并与患者的预后高度相关［17］。miR⁃100⁃3p 在胃癌中可以作为肿瘤抑制性miRNA，在细胞系和癌组织中表达下调，其通过下调BMPR2来抑制ERK/AKT信号通路并激活Bax/Bcl2/Caspase3 信号通路［18］。miR⁃100 通过靶向CXCR7也可抑制胃癌细胞的增殖，其低表达与患者淋巴结转移、肿瘤直径和肿瘤分期有密切相关性，Kaplan⁃Meier分析显示，miR⁃100 表达低的患者总体生存期较短，因而miR⁃100 被进一步确定为患者总生存期的独立预后因素［19］。这些发现为胃癌的诊治提供了新的见解，可能有助于人们发现新的胃癌治疗靶点。

miR⁃100 在人类结直肠癌中表达显著下调。miR⁃100⁃5p 可以通过靶向RAS癌基因家族成员RAP1B来抑制细胞生长与侵袭、诱导细胞凋亡［20］。miR⁃100、miR⁃99a 和HS3ST2组成的miR⁃NA⁃mRNA 网络成为一个新的预测网络，该网络可以用于结直肠癌淋巴结转移的预测，可能会成为淋巴结转移性结直肠癌的预后生物标志物［21］。另有研究也表明，miR⁃100 首次被确定为淋巴结转移性结直肠癌发展中的潜在生物标记物［22］。化疗是治疗结直肠癌最常用的疗法之一，但不可避免地会出现化疗耐药。研究发现，外泌体中miR⁃100可以显著区分化疗耐药患者与化疗敏感患者，与化疗敏感患者相比，化疗耐药患者中的miR⁃100 显著失调，因而，miR⁃100 可以作为结直肠癌患者中奥沙利铂化疗耐药的生物标志物［23］。

miR⁃100⁃5p 在前列腺癌细胞中低表达，其通过靶向mTOR基因抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移与侵袭［24］。与低风险级别的前列腺癌患者相比，高风险级别的前列腺癌患者血浆中循环miR⁃100 表达显著降低，因而，血浆中的miR⁃100 可能在前列腺癌的筛查诊断中成为侵袭性前列腺癌的生物标志物［25］。

在膀胱癌的研究中发现，与正常对照相比，膀胱癌患者miR⁃100 的表达显著下调，随着癌症进展，miR⁃100 表达水平降低更加明显，在单变量分析中，miR⁃100 与镜下血尿、细胞学、膀胱镜检查和癌症分期密切相关［26］。与非侵袭性膀胱尿路上皮癌相比，miR⁃100⁃5p 在侵袭性膀胱尿路上皮癌患者中表达严重失调，与风险程度密切相关［27］。

多形性胶质母细胞瘤是最具侵袭性的人类恶性胶质瘤，与对照组织相比，miR⁃100 在多形性胶质母细胞瘤中表达的水平显著降低，miR⁃100 通过调节SMRT/NCOR2降低了癌症的致瘤性，其还可以靶向调节L1CAM的表达来降低癌症干细胞的增殖，限制SMARCA5及其下游靶标STAT3而发挥抗癌活性，以上表明miR⁃100 可以靶向多条途径在多形性胶质母细胞瘤中发挥重要的抑癌作用［28］。

miR⁃100⁃3p 和miR⁃100⁃5p 在头颈癌患者中均表达上调，miR⁃100⁃3p 可使肿瘤抑制因子STK11表达失活，成为一种致癌miRNA，这也是首次报道miR⁃100⁃3p 在头颈癌患者中发挥致癌作用［29］。

胰腺导管腺癌是一种恶性程度极高的癌症，miR⁃100 可促进胰腺导管腺癌细胞上皮间质转化、转移，增强癌细胞干性，高水平的miR⁃100 与患者总体生存率和无病生存率密切相关，表明miR⁃100在胰腺导管腺癌的进展中发挥关键作用［30］。

miR⁃100（rs543412）的多态性与儿童急性淋巴细胞白血病易感性之间存在着显著关联性，研究另外还观察到miR⁃100 在急性淋巴细胞白血病患者血液中表达显著升高，这些结果表明miR⁃100在儿童急性淋巴细胞白血病遗传和转录水平上发挥着重要作用［31］。

miR⁃100⁃5p 可以通过下调内皮细胞中VEGFA的表达来抑制血管生成，从而对口腔鳞状细胞癌产生抗癌作用［32］。

miR⁃100⁃5p 在脊索瘤组织中表达下调，其过表达可以在体外与体内抑制脊索瘤的生长，还可以通过抑制上皮间质转化来抑制脊索瘤细胞的迁移与侵袭，并通过靶向IGF1R抑制肿瘤向恶性进展［33］。

miR⁃100 在宫颈癌发生发展中发挥着潜在的抑癌作用。研究发现miR⁃100 在宫颈癌中表达显著降低，不仅可以在体外通过调节AKT/mTOR 信号通路与上皮间质转化来抑制宫颈癌细胞的增殖、侵袭与迁移，还可以在体内抑制宫颈癌的发生，miR⁃100 低表达与宫颈癌恶性程度和预后不良密切相关［34］。

在人类表皮癌细胞的研究中发现，抑制miR⁃100 的表达水平减弱了表皮癌细胞放疗敏感性并加速了癌症的复发，miR⁃100 在人类表皮癌细胞复发和放疗敏感性中的调控作用可能会引起人们重视［35］。

2 总结与展望

目前，很多重要的癌症研究课题都包含了miRNA 的表达及调控途径，了解miRNA 在癌症进展不同阶段的调控作用是很有必要的。大量数据表明，多数miRNA 的研究改变了人们对miRNA 调控途径的新认知，这也为开发新的肿瘤诊断工具与靶向治疗方案提供了新的见解。

miR⁃100 在人类各种癌症中表达显著失调，并且通过多种途径影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移和血管生成，在肿瘤的发生发展中发挥着关键作用。近年来，在人类鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等癌症中关于miR⁃100 的研究又取得了一些新的进展，因而，人们对miR⁃100 在癌症的研究中有了更深入的了解。miR⁃100 不仅在癌症的筛查诊断中有很好的应用潜力，还在癌症个体化疗法的预后方面也显示出了巨大的应用前景，可能会成为癌症全疗程生物标志物。

为了更加具体地了解人类癌症发生发展机制，人们应该进一步探索miR⁃100 的表达功能与其复杂的调控机制。虽然基于miR⁃100 的癌症疗法目前仍处于早期研究阶段，但是，通过深入研究miR⁃100 的分子机制有助于发现新的治疗靶点，或许在未来会成为一种新的靶向治疗方法。