DPP⁃4 抑制剂治疗2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的作用研究进展

张晓 张瑞 王慧 王渊 徐静

非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种除酒精外因素引起的肝损伤疾病，与代谢性综合征、血脂异常及遗传等多种因素相关［1］。2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种由于胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足引起慢性代谢性疾病，患病人数约占糖尿病患者的90%［2］。T2DM 与高脂饮食、肥胖以及肝脏疾病等因素相关，NAFLD 患者会提高发生T2DM 的风险性，而T2DM 同样是NAFLD 发生的独立危险因素［3］。二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase⁃4，DPP⁃4）抑制剂属于一种新型降糖药，常见的DPP⁃4抑制剂包括西格列汀、利格列汀及沙格列汀等11种药物［4］。目前对于DPP⁃4 抑制剂能否有效治疗T2DM 合并NAFLD 尚无明确的标准，本文通过总结近年来DPP⁃4 抑制剂应用于T2DM 合并NAFLD的相关研究，为临床治疗提供参考意见。

1 T2DM 与NAFLD 的流行病学调查

相关研究表明，近三十年来，全球NAFLD 的患病率从1990～2006 年的25.26%（95% CI：21.59～29.33）上升到2016～2019 年的38.00%（95% CI：33.71～42.49），并且与T2DM 患病率保持同样的上升态势［5］。Zheng 等［6］研究指出，根据相关的预测模型，截止到2015 年，全球20～79 岁的成年人群体患有糖尿病的人数达到了4.15 亿，患病率接近9.09%，并且这个数字仍然保持上升，预计在2040 年患病人数将会达到6.42 亿。赵盼盼等［7］在报道中提到NAFLD 与T2DM 密切相关，NAFLD 患者出现空腹血糖损害或T2DM 的发生率接近18%～33%，而T2DM 患者NAFLD 的发生率高达49%～62%。

2 T2DM 合并NAFLD 的发病机制与治疗现状

2.1 T2DM 合并NAFLD 的发病机制

T2DM 合并NAFLD 的发病机制非常复杂，可能跟脂肪毒性反应、胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）、炎症反应和氧化应激反应等因素相关［3］。NAFLD 与肥胖密切相关，内脏脂肪的相关代谢产物会直接进入肝脏，脂肪因子通过产生免疫介质促进肝脏炎症反应进而加重对肝细胞的损伤，促进脂肪浸润和脂肪毒性反应，导致出现IR 和非酒精性脂肪肝炎［8］。IR 会引起脂肪组织中甘油三酯（Triglyceride，TG）失稳与脂肪酸过度流失进而引起脂肪分解，是T2DM 合并NAFLD 发生发展的共同生理病理机制，而且IR 与NAFLD 进展性病变呈正相关，是促进NAFLD 患者肝脏脂肪变性以及进展成为不良病变的的危险因素［9］。氧化应激反应会使游离脂肪酸（Free fatty acid，FFA）氧化、细胞因子释放和线粒体受损，大量肝细胞线粒体功能失调会促使脂质过氧化，促进NAFLD的病情发展［10］。

2.2 T2DM 合并NAFLD 的治疗现状

T2DM 合并NAFLD 的治疗方式包括非药物干预和药物治疗。Diaconu 等［11］研究指出，运动训练和控制饮食是治疗T2DM 合并NAFLD 患者的有效方式，运动锻炼能够减少肝脂肪变性，促进肝脏功能修复，合理的饮食选择能够控制血糖水平与减少肝脂肪变性。T2DM 合并NAFLD 患者的治疗药物包括二甲双胍、胰高血糖素样肽⁃1（Gluca⁃gon⁃like peptide⁃1，GLP⁃1）受体激动剂与钠⁃葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium⁃glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂等［12］。二甲双胍对非酒精性脂肪肝炎的组织学改变呈中性结果，缺乏相对应的疗效进展，GLP⁃1 受体激动剂的相关研究较少，治疗效果与不良反应尚不明确，SGLT2 抑制剂容易提高肾脏及泌尿系统疾病、感染及侵扰类疾病以及代谢与营养类疾病方面的患病风险［13⁃14］。DPP⁃4抑制剂是新型降糖药，主要通过阻断GLP⁃1 和抑制多肽来降低血糖水平，而且能够减轻线粒体功能障碍来阻止肝星状细胞活化与肝纤维化，具备治疗T2DM 合并NAFLD 的可能性［15⁃16］。

3 DPP⁃4 抑制剂的作用机制

肠促胰素是一种由肠道内分泌细胞分泌的激素，能够调节胰岛对摄食的反应，帮助机体在餐后产生胰岛素反应，目前发现的肠促胰素主要有GLP⁃1 与葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（Glucose⁃dependent insulinotropic polypeptide，GIP）两种［17］。DPP⁃4 是一种在血管内皮细胞、肝脏与脂肪等多种组织细胞中表达的Ⅱ型跨膜糖蛋白，与肥胖、T2DM 等代谢性疾病密切相关，可以通过降解GLP⁃1 和GIP 引起机体血糖水平异常［18］。DPP⁃4抑制剂能够抑制DPP⁃4 的活性，阻断DPP⁃4 对GLP⁃1 与GIP 的降解，并且能够抑制胰高糖素分泌，达到降低血糖的目的［19］。胰岛素是血糖、血管舒张、细胞生长和蛋白质代谢的重要调节剂，胰岛素分泌减少容易出现血糖利用障碍、脂质蓄积异常和脂肪分解增加，导致T2DM 与NAFLD 等代谢性疾病发生［20］。GLP⁃1 的水平具有明显的葡萄糖浓度依赖性，通常会随着葡萄糖浓度升高而降低，其发生机制是因为GLP⁃1 在高糖环境下会被DPP⁃4快速降解，导致半衰期缩短，进而导致GLP⁃1 对促进胰岛素的分泌作用降低［21］。GLP⁃1 不仅能够增强机体的胰岛功能，增加胰岛素相关基因表达，而且对其他影响胰岛素分泌的β 细胞基因起调控作用，进而促进胰岛β 细胞分泌胰岛素［22］。DPP⁃4 抑制剂能够阻断DPP⁃4 对GLP⁃1 的降解，上调GLP⁃1的水平与增加GLP⁃1 的作用时间，对于促进胰岛素分泌具有积极作用［19］。因此，DPP⁃4 抑制剂能够利用DPP⁃4 的作用机理，阻断DPP⁃4 对GLP⁃1 的降解反应，促进胰岛素分泌。

4 DPP⁃4 抑制剂对治疗T2DM 合并NAFLD的作用

4.1 降低脂肪毒性反应

碳水化合物摄入过量会增加新生脂肪生成（De novo lipogenesis，DNL），DNL 会产生乙酰辅酶A 羧化酶等促脂肪生成分子，导致脂肪变性，进而引起NAFLD 的发生发展［3］。此外，DNL 通过碳水化合物甾醇调控元件结合蛋白1c 转录调控与胰岛素分泌和IR 产生联系，进而影响T2DM、NAFLD发生［23］。Shabalala 等［24］研究指出，IR 会引起机体DNL 水平升高与脂肪分解增加，导致FFA 通过门静脉，加剧炎症反应、氧化应激反应及脂肪毒性反应，从而引发NAFLD。Ideta 等［25］研究认为，DPP⁃4抑制剂能够通过增加腺苷酸活化蛋白激酶蛋白在肝脏的表达水平以及降低脂肪生成的相关基因表达，减少肝脏中DNL 的生成，达到对NAFLD 的治疗效果。Rameshrad 等［26］研究指出，DPP⁃4 抑制剂不仅能够提升胰岛β 细胞的作用与脂肪组织中的胰岛素敏感性，而且能增加脂肪氧化与减少肝脏TG 与DNL。因此，DPP⁃4 抑制剂能够通过降低DNL 来减少脂肪毒性反应，达到治疗T2DM 合并NAFLD 的目的。

4.2 减轻炎症反应

炎症反应对T2DM 具有重要影响，促炎因子会干扰外周组织胰岛信号以及引起胰岛β 细胞功能障碍，进而导致胰岛素分泌减少［27］。此外，炎症反应与NAFLD 的发生发展过程密切相关，持续的炎症反应容易导致NAFLD 进展为肝硬化及肝癌等不良病变［28］。Hiromura 等［29］研究指出，DPP⁃4 抑制剂能够降低相关炎性细胞的表达水平，对减少机体的炎症反应具有较好的效果。周密等［30］研究认为，DPP⁃4 抑制剂对于减少T2DM患者的非特异炎性反应具有良好的效果。因此，DPP⁃4 抑制剂能够通过减轻炎症反应治疗T2DM合并NAFLD。

4.3 抗氧化应激反应

NAFLD 早期阶段FFA 的释放会增多，引起细胞内脂质过度积累，进而导致氧化应激反应，推动NAFLD 向不良病变进展［31］。T2DM 患者由于长期血糖升高，容易出现氧化应激反应，导致心脑血管疾病的发病风险增加，严重威胁患者的健康和生命安全［32］。Ozutsumi 等［33］研究表明，DPP⁃4 抑制剂对于降低非酒精性脂肪肝炎患者的氧化应激反应具有良好的效果，而且能够抑制肝纤维化进程，降低进展为肝硬化的风险。Ide 等［34］研究指出，DPP⁃4 抑制剂能够有效抑制糖尿病小鼠体内的氧化应激反应，且能够改善由氧化应激反应引起的相关认知功能障碍。

4.4 改善胰岛素抵抗

IR 是T2DM 的主要发病原因，也是导致NAFLD 发生的关键因素。Baumeier 等［35］研究表明，小鼠肝脏DPP⁃4 水平高表达会导致IR 与肝脏脂肪变性，进而导致NAFLD 发生发展。Okura等［36］研究指出，DPP⁃4 抑制剂可能通过改善葡萄糖毒性间接改善了胰岛素敏感性，进而改善IR。Liu等［37］研究表明，DPP⁃4 抑制剂能够通过磷酸肌醇⁃3⁃激酶/苏氨酸蛋白激酶/葡萄糖转运蛋白4 信号通路发挥作用，改善脂肪细胞的IR。Okuyama 等［38］研究指出，DPP⁃4 抑制剂能够有效改善IR，进而改善IR与胰岛素样生长因子1 抑制诱导的肝脂肪变性。

5 DPP⁃4 抑制剂的安全性

DPP⁃4 抑制剂属于新型降糖药，其用药安全性受到临床医务工作者的关注。令娟等［39］系统分析报道指出，DPP⁃4 抑制剂对T2DM 患者的血糖控制水平良好，在治疗过程中低血糖与其他不良事件的发生率较低，具有较好的安全性。Dutta 等［40］研究表明，DPP⁃4 抑制剂能够有效降低T2DM 患者的糖化血红蛋白的水平与改善IR，维持患者血糖水平稳定，而且并没有增加不良事件发生，对药物的耐受性较好。Komorizono 等［41］研究表明，利用DPP⁃4抑制剂与加量二甲双胍治疗T2DM 合并NAFLD 的患者，在用药52 周后，两种治疗方案的不良事件发生情况没有差异。Li 等［42］研究指出，DPP⁃4 抑制剂对于治疗儿童T2DM 患者能够有效改善血糖水平，且具有较好的药物耐受性。目前对于使用DPP⁃4抑制剂的安全性较好，不良事件的发生率并没有明显提升，未来仍需要进一步研究验证。

6 小结

T2DM、NAFLD 的发病机制非常复杂，受到多种因素影响，DPP⁃4 抑制剂在降低血糖与促进胰岛素分泌方面具有良好的效果，不仅能够减少脂肪毒性反应、炎症反应、氧化应激反应以及改善IR，对于T2DM 合并NAFLD 患者具有较好的治疗价值，而且能够减少NAFLD 进展成为肝硬化与肝癌等不良病变。DPP⁃4 抑制剂的用药安全性和药物耐受性较好，并没有增加不良事件的发生，对于治疗T2DM 合并NAFLD 具有较好的用药前景。