阿尔茨海默病中医治疗进展*

苗琦 朱仁艳 李念念 苏雯 张令媛 朱慧渊 贾妮

﹙1.陕西中医药大学附属医院,陕西 咸阳 712046;2.陕西中医药大学,陕西 咸阳 712046﹚

阿尔茨海默症(alzheimer’s disease,AD)又称老年性痴呆,是中枢性神经退行性改变的疾病,主要表现为进行性认知障碍和行为改变[1]。AD在老年人群常见,随着人口老龄化问题日益严重,其发患者数递增趋势越来越明显。据调查显示我国AD在65岁以上老年人患率为5.14%～7.30%,预计到2050年患AD人数为3003万[2-3]。AD发病机制尚未完全阐释清楚,目前认为基因突变学说、Aβ毒性学说、tau蛋白异常修饰学说、胆碱能损伤学说、神经血管学说是AD发病的主要原因[4]。

由于AD发病机制复杂且尚未完全阐释清楚,导致最近几年AD新药的研究难以有新的实质性进展,故本文拟从AD发病机制及中医治疗方面进行总结,以其为AD的治疗提供新的思路及参考。

1 AD主要发病机制

1.1西医认识 现代医学研究主要认为AD发病是由于淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein,APP)经β-分泌酶(β-Secretase,BACE)和γ-分泌酶水解后得到淀粉样蛋白(Amyloid beta,Aβ)沉积形成细胞外淀粉样斑块。研究指出Aβ堆积不仅会导致线粒体轴突转运障碍、突触丢失还会进一步诱导神经细胞凋亡、诱发神经炎症等使大脑神经退行性改变,是造成患者认知障碍的主要原因[5]。另外,Aβ还能促进神经细胞内Tau蛋白过度磷酸化进一步导致神经纤维缠(Neurofibrillary tangles,NFT)形成,NFT沉积海马和内嗅皮质等位置,造成突触损害、线粒体及神经元凋亡从而加重AD的认知障碍[6]。AD发病机制有众多学说,除Aβ聚集假说、Tau蛋白异常假说为主要外,也有人指出[7-8]代谢障碍及血管损伤也是诱发AD主要因素之一,但该观点至今尚未阐释清楚,导致新药研发缓慢,疗效难近人意。

1.2中医认识 阿尔茨海默病属中医“痴呆”范畴,痴呆一词最早可追溯到汉代《华佗神医秘传》[9]。《灵枢·天年》记载:“八十岁,肺气衰,魄离,故言善误。”指出人到了八十岁因肺气衰、肺魄离而出现错语现象。痴呆在明清前,多作为癫痫等症状[10],明代医家张介宾于《景岳全书·杂证谟》首设癫狂痴呆门,详细描述了痴呆的临床表现及其中医治疗方法。“痴呆证……此其逆气在心,或肝胆二经,气有不清而然……”,指出本病与心、肝、胆三经的联系。清代医家陈世铎于《辨证录》立有“痴呆门”,指出“痰积于胸中、盘踞于心外,使神明不清而成呆病矣”,认为本病因痰而生,治痰即治呆。中医认为此病病位在脑,主要与肾肝脾相关。脑为髓之海,肾主骨生髓通脑,髓又赖于肾的合成。老年人多因“肾脏衰”而致肾精亏损,肾精亏虚无以生髓而致脑窍失养,最终造成大脑神机失用而发展为AD,故肾虚常被视为AD的发病之根[11]。肝气不疏,肝气犯脾,脾失健运则聚湿生痰,久病多瘀,痰瘀互结上扰清窍,或脾不生血致气血乏源、清窍失养、神机不用,其也是AD发病的重要原因。综上,AD主要病位在脑,多由年迈肾虚、情志不遂等因素引起,病及心、肝、脾、肾,主要病机为髓海失养,神机失用,多属本虚标实之证,本虚以阴精、气血不足为主,标实以痰、气、瘀痹阻脑络为主。

2 AD的中医治疗

2.1补肾益髓养先天之精 《类经》记载:“精藏于肾,肾通于脑。脑者阴也,髓者骨之充也,诸髓皆属于脑,故精成而后脑髓生[12]。”肾精亏虚则脑髓失养,导致记忆和认知功能受损,基于此,郑茂凤等[13]认为肾水亏虚是AD发生的始动环节,并且参与AD的全部病理过程。

补肾益髓法在临床研究中应用较多。黄凯等[14]应用张伯礼自制的补肾益髓方(黄芪、补骨脂、淫羊藿、石菖蒲、制首乌等)治疗34例AD患者,治疗24周后观察到患者善忘、精神恍惚的症状明显好转。谢文婷等[15]将96例阿尔茨海默病患者随机分为治疗组(加减薯蓣丸汤)和对照组(盐酸多奈齐片)进行12周治疗,从简易精神状态评价(MMSE)和日常生活自理能力(ADL)进行评分及测量两组血清微小核糖核酸水平(microRNA,miRNA,miR),发现两组血清中miR-132,miR-34a,let-7i表达明显降低,miR-9表达明显升高,最终发现薯蓣丸能改善其认知功能和日常生活能力,使AD患者肾虚状态得到好转。郝文杰等[16]在研究补肾益髓法对AD的有效性分析时,将1733名AD患者在内的20项临床研究纳入研究标准,结果表明补肾益髓法可有效提高患者MMSE评分;降低患者的ADL评分;且与常规治疗组比较,补肾益髓法的中药组能够提高患者的认知功能和临床有效率。

朱仲康等[17]将大鼠随机分为正常组、AD组、肾虚AD组、六味地黄丸组,治疗20天后检测各组小鼠血清皮质醇、睾酮水平、自噬接头蛋白(p62)的蛋白表达及观察海马神经元细胞形态变化,结果发现补肾填精法能保护海马神经元细胞,增加海马神经元中LC3表达,降低p62表达水平,提高海马神经元自噬水平,从而达到治疗AD效果。

2.2健脾益气补后天之本 《素问·灵兰秘典论》曰:“脾胃者,仓廪之官,五谷出焉。”中医理论认为脾为后天之本,主宰人体水谷精微的运化和输布[18]。郑琴等[19]认为脾的运化可能与现代医学脾脏调节糖和脂质代谢以及线粒体能量的代谢相一致。由于线粒体损伤是诱发AD主要原因之一,而中医认为脾的功能正常是维持线粒体结构功能平衡主要原因[20],且现代研究[21]证实脾虚会导致海马、下丘脑神经元线粒体的数量减少,甚至出现自噬现象。而大脑神经细胞中线粒体功能及数量不足会加重Aβ堆积或导致Aβ清除率降低,是诱发AD的主要原因之一[5]。

刘旭东等[22]利用四君子汤治疗AD大鼠行为学及海马神经元线粒体能量代谢变化的机制,将60只大鼠随机分为正常组、模型组、四君子汤(高、中、低)组及双氢麦角碱组,通过水迷宫实验检测大鼠认知能力、线粒体复合物CⅠ、CⅡ、CⅢ、CⅣ活性,观察其海马神经元结构及线粒体单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)蛋白表达,最终发现四君子汤可以改善大脑中枢线海马代谢能力及线粒体的功能从而达到治疗AD的作用。郭园园等[23]发现四君子汤提取物可以通过调节Aβ跨血脑屏障转运和内葡萄糖转运而发挥对Aβ损伤细胞的保护作用,降低Aβ在脑内的沉积,改善脑能量代谢。陈思馨等[24-25]发现健脾益智汤可以降低AD大鼠脑中尿素含量,且其效果不次于吡拉西坦。

徐颖[26]发现甘草的有效成分甘草素可以通过强化小胶质细胞抗炎因子分泌明显改善大鼠tau蛋白的过度磷酸化;闵冬雨等[27]则指出健脾药物通过改善肠道菌群来抑制神经氧化应激反应、胆碱酯酶等活性以及调控神经内分泌的合成与释放,从而达到治疗AD的目的。

2.3疏肝解郁以通髓 《素问·灵兰秘典论》中记载:“肝者,将军之官,谋虑出焉。”中医理论认为,情绪失于调和是导致痴呆的重要原因之一。肝失疏泄,会导致人体气机不畅,气血津液运行失调[28]。

吴红彦等[29]将42只小鼠随机分为模型组、阳性药组、黑逍遥散高剂量组和低剂量组,连续灌胃12周后最终发现黑逍遥散能够显著改善AD小鼠的学习记忆能力,并减少Aβ在海马区的异常沉积和降解作用等方面来减轻AD小鼠认知能力损伤。王虎平等[30]通过对逍遥散进行拆方实验研究时发现逍遥散全方提高血清SOD、ChAT活性,降低MDA、AchE活性力量最强,且能改善AD小鼠记忆功能,增强其抗氧化能力及中枢神经递质活性。

赵唯贤等[31]采用D-半乳糖(ip)和Aβ双侧海马注射来造AD模型,给予柴胡疏肝散28 d灌胃治疗后测量大鼠海马蛋白质磷酸酶-2A(PP-2A)、细胞周期依赖性蛋白激酶5(CDK-5)、糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)mRNA的表达量,发现柴胡疏肝散通过抑制动物海马GSK-3β,CDK-5表达而增强PP-2A的表达,及逆转Aβ诱导的tau蛋白过度磷酸化,从而对AD模型的大鼠记忆、认知障碍起到积极的调节作用。曾嫱等[32]发现柴胡疏肝散可抑制Aβ蛋白聚集引起的神经毒性,其机制可能与调节自噬—溶酶体途径有关,同时也有研究发现[33]柴胡疏肝散可以改善APP转基因小鼠认知功能并改变APP转基因小鼠的肠道菌群。

吴磊彬[34]在进行逍遥散治疗肝郁型AD患者的随机对照研究时发现相较于对照组,治疗组在MMSE、ADL评分以及临床有效率均高于对照组(P<0.05)。杨柳等[35]随机将100名AD患者分为对照组和观察组,分别给予多奈哌齐和解郁益智汤,结果表明观察组MMSE以及临床症状评分均优于对照组。

2.4补血以养脑、祛痰可醒神 尽管AD病理机制复杂,但总以虚为本,虚以气虚、血虚为主,气血亏虚引起脏腑失养,髓机失充,痰瘀内生。王文晟等[36]发现养血培本健脑方可抑制AD大鼠海马神经元PP2B、p-GSK-3β、p-tau表达,改善AD大鼠认知功能,且其效果优于安理申。微生物-肠-脑轴学说也是AD发生机制的重要学说之一,姜洋等[37]以补益心脾气血为法,以归脾汤治疗AD患者时发现归脾汤可以调节AD患者的肠道菌群,改善患者临床症状。

于修芳等[38]将40只雄性APP/PS1双转基因小鼠随机分为模型组、多奈哌齐组、补阳还五汤高、中、低剂量组,通过检测小鼠海马中凋亡因子B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2),Bcl-2相关X蛋白(Bax)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的变化,30天后发现补阳还五汤明显改善AD小鼠学习记忆能力并降低海马组织中Bax和Caspase-3的表达,增加Bcl-2的表达。

远志、石菖蒲是目前针对AD研究较多的中药,药理学研究表明[39]远志、石菖蒲可以抑制Aβ蛋白聚集,减轻神经炎症,保护神经细胞。彭静[40]利用组织行为学神经生物电及蛋白检测等手段观察到涤痰汤治疗痰浊老年认知障碍模型大鼠时,可以减轻大鼠氧化应激损伤并通过修复海马神经元和突触微结构的损伤,上调突触相关蛋白表达,改善模型大鼠的突触结构和功能损害,一定程度恢复模型大鼠受损的突触可塑性,从而发挥改善学习记忆障碍的作用。

3 小结

AD以精神淡漠、善忘、反应迟钝等为主要临床特征,属中医情志病范畴。其本虚关键在于肾,肾精不化,髓窍不充,脑无所养则神机失用,故针对肾虚髓亏证往往补肾益髓以养先天之精,常选用补骨脂、淫羊藿、熟地黄等具有补肾填精作用的药物;其标在于痰与瘀,脾为生痰之源、气血生化之源,肝为血之腑,主疏畅气机,因此健脾可杜绝痰生成,达到“治痰即治呆”的效果,又可使气血不断濡养脑窍,使神机有用,疏肝可畅气机,增强气血濡养之功,使脑有所用,故选用柴胡、白芍、当归、半夏、陈皮等药物以达疏肝健脾之功,兼行气活血祛痰之用。中医虽然在治疗AD上有自己独特的理论体系和治疗方式,且取得一定成就,但仍存在以下问题亟待解决:一是中药复方及单药有效成分治疗AD的相关临床研究样本量较少;二是中药复方及单药有效成分通过微生物-肠-脑轴、自噬、脑能量代谢等机制治疗AD的研究较少;三是中药治疗AD的作用靶点较多,缺乏对各个靶点的深入研究。因此,后期应多进行多中心、大样本的临床研究,运用网络药理学等现代科学技术深入研究中药复方及单药有效成分治疗AD的相关作用机制,阐释中药作用的相关靶点,为临床应用中医中药治疗AD提供可靠的循证依据。