药食同源中草药防治痛风作用机制的研究进展

屈海英,孟建男,宫铭海,刘 旭,许贵军

(1黑龙江中医药大学·黑龙江 哈尔滨 150040;2黑龙江中医药大学附属第二医院·黑龙江 哈尔滨 150001)

痛风是一种常见的代谢紊乱,是由关节和软组织中尿酸单钠(MSU)晶体的沉积引起,高尿酸血症是其发生发展的先决条件[1]。痛风和高尿酸血症已成为现阶段我国仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。截至本世纪第一个十年我国高尿酸血症人数已达1.2亿,其中痛风患者超过1 700万人,且正以每年9.7%的年增长率迅速增长[2]。由此防治高尿酸血症与痛风的发生、发展成为社会关注和亟待解决的热点问题。目前,临床主要使用抗炎、止痛及降尿酸药物干预;秋水仙碱是急性痛风发作的一线治疗药物,但不适合患有肾脏以及肝脏疾病的患者使用[3];非布司他是临床上常用的降尿酸治疗药,但使用时可能会出现超敏反应和肝功能异常[4]。因此,迫切需要安全、有效且低成本的痛风治疗药物。

“药食同源”中草药是我国古代劳动人民在搜寻食物的过程中发现的具有药用价值的各种食物,即食品就是药品,二者之间并无明确的界限。随着研究的不断深入以及人们卫生健康意识的提高,通过饮食调理疾病的相关研究被广泛开展,药食同源中草药的功能开发也受到重视,越来越多药食同源中药被用于保健、预防及治疗疾病。经历不断的更新与补充,目前为止国家卫健委将111 味药品列入“按照传统既是食品又是药品的物品名单”。通过查阅文献,发现其中部分药食两用中药通过抑制尿酸合成与促进尿酸排泄、调节炎性细胞因子水平、抗氧化应激反应、调节肠道菌群等途径发挥防治痛风作用。鉴于药食两用中草药天然安全性与营养保健两方面的优势,药食同源中草药是开发治疗高尿酸血症与痛风药物的良好来源。但目前尚缺乏关于药食同源中药抗痛风研究的系统梳理,本文综合国内外有关研究,对已报道的药食两用中草药抗痛风作用及有关机制的研究概述如下。

1 抑制尿酸合成与促进尿酸排泄

多项临床研究发现尿酸过度沉积与痛风发病存在显著相关性,是造成痛风患者肾损伤的独立危险因素;而尿酸排泄作为评价痛风患者尿酸排泄能力的有效指标,是痛风发病的关键危险因素[5]。除外,痛风患者的高血尿酸水平会导致促炎与抑炎因子的异常表达,引发急性痛风性关节炎[6]。

木瓜味酸,性温,归肝、脾经,有舒筋活络的功能,常用于治疗湿痹拘挛,腰膝关节疼痛。木瓜风湿丸和马钱子木瓜丸是湖北省咸宁麻塘风湿病医院院内制剂,临床常用于治疗湿热型痛风,张仕玉等[7]对其疗效进行临床观察,结果显示,二者对湿热型痛风患者疗效明显,降尿酸(UA)效果良好,而且对低密度脂蛋白(LDL-C)产生了有益改变。Zhang等[8]研究表明木瓜的乙酸乙酯提取物可降高尿酸血症小鼠血清尿酸、肌酐和尿素氮水平,抑制血清和肝脏中黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)活性,并通过上调肾脏有机阴离子转运蛋白1(OAT1)、下调肾脏尿酸盐转运蛋白1(URAT1)的蛋白表达,促进尿酸排泄。葛根归脾、胃、肺经,具有解肌退热、通经活络功效,临床在痛风等风湿代谢疾病治疗中广泛应用。刘丽娟等[9]应用大剂量葛根单味或含葛根复方治疗痛风,取得了满意疗效,并认为作用机理与减低嘌呤合成有关。史珅等[10]采用酵母膏 (15 g/kg·d) 与氧嗪酸钾 (200 mg/kg·d) 造模高尿酸血症模型大鼠,在连续21 d给予不同剂量葛根提取物后,与模型组相比,葛根各剂量组血清尿酸水平均有不同程度降低(P<0.05)。甘草味甘,性平,归心、肺、脾、胃经,清热解毒,缓急止痛,用于脾胃虚弱,四肢挛急疼痛,痈肿疮毒。有研究表明,不同剂量(300、150、75 mg/kg)的甘草多糖能抑制XOD活性,降低大鼠血尿酸水平[11]。王泽等[12]发现甘草的主要成分甘草素可能通过抑制有机阴离子转运蛋白4(OAT4)、URAT1对尿酸的重吸收,降低急性高尿酸血症模型小鼠的血清尿酸水平,并具有一定的肾脏保护作用。百合味甘,性寒,归心、肺经。秋水仙碱是百合的活性成分,是抑制痛风的天然药食佳品,被赞誉为“最适宜痛风患者食用的药食品”。百合食疗防治痛风疾病是现阶段临床研究的新方向,临床研究在常规干预基础上应用百合薏米仁粥观察其对高尿酸血症及痛风患者的疗效,发现百合米仁粥具有很强的降尿酸作用[13]。

2 调节炎性细胞因子水平

实验与临床研究均证实炎症因子的差异性表达与痛风的发生进展密切相关;且伴随痛风病情的不断加重炎症因子水平呈现上升趋势[14]。马越等[15]的研究表明,葛根乙醇提取物除了能显著降低血清尿酸水平外,还可以缓解痛风性关节炎模型大鼠踝关节肿胀度,降低炎症组织一氧化氮(NO)、白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞水平。熊逸晨等[16]研究表明,葛根可能通过阻断TLR4/NF-κB通路,抑制白介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的产生,从而达到抗炎、镇痛和改善痛风性关节炎临床症状的目的。余甘子味甘、酸、涩,性凉,归肺、胃经,临床常用于血热血瘀,消化不良等病症。余甘子常与其他药材合用配制成复方使用,如藏药十五味乳鹏丸,对于痛风、关节红肿疼痛、黄水积聚疗效显著[17]。研究表明,余甘子提取物能可缓解痛风性关节炎模型大鼠的关节肿胀,降低大鼠关节组织血清TNF-α、前列腺素E2(PGE2)水平[18]。薏苡仁味甘、淡,性凉,归脾、胃、肺经。《药性赋》云：“薏苡仁理脚气,而除风湿。”为利水、渗湿、健脾、除痹、清热排脓之要药。临床研究证明,针刺联合薏苡仁汤加味对高尿酸血症伴风寒湿痹型痛风患者有较好的疗效,治疗后患者血清IL-6、IL-1β、TNF-α含量均低于治疗前,可显著改善机体体液免疫,减轻微炎症状态[19]。高良姜味辛,性热,归脾、胃经,可温胃止呕,散寒止痛。兰月[20]考察了高良姜不同萃取部位对尿酸钠晶体致痛风性关节炎模型小鼠的影响,结果显示,各给药组均能不同程度地缓解小鼠关节肿胀度和疼痛反应,并且能降低血清 IL-1β和 TNF-α的含量。

3 抗氧化应激反应

研究表明,高尿酸血症与活性氧(ROS)的产生密切相关。在人体中,黄嘌呤氧化酶(XOD)催化次黄嘌呤氧化羟基化为黄嘌呤生成尿酸,伴随着ROS的产生。因此,XOD被认为是治疗高尿酸血症和痛风的药物靶点[21]。余甘子含有丰富的总酚类成分,能降低炎症因子水平、抑制XOD活性且疗效显著[22]。以余甘子单一中药入药观察其对痛风的疗效,发现余甘子具有降尿酸、抑痛风的作用[23]。高良姜素是高良姜根中的主要营养成分,有很强的降尿酸作用,薛雪梅[24]等用氧嗪酸和次黄嘌呤分别诱导建立高尿酸血症小鼠模型,研究结果显示：高良姜水提物、醇提物及挥发油 (3.12 g/kg)均能显著降低高尿酸血症小鼠肝脏XOD活性和血清尿酸水平(P<0.05)。栀子味苦,性寒,归心、肺、三焦经。内服清热利湿,凉血解毒;外用消肿止痛。在我国台湾地区,栀子已广泛应用于痛风数十年;其水提取物对自由基有强烈的清除作用,可明显抑制XOD、降低尿酸水平,临床研究以栀子为主药联合小剂量秋水仙碱治疗痛风有效率高达93.3%,且不良反应少[25]。菊苣味微咸、苦,性凉,归肝、胆、胃经,临床常用于治疗湿热黄疸,水肿尿少。朱春胜等[26]采用鹌鹑高尿酸血症模型,探究了菊苣提取物对高尿酸血症作用,发现菊苣提取物及其单体(秦皮甲素、绿原酸和菊苣酸)对尿酸生成关键酶XOD、腺苷脱氨酶(ADA)均有不同程度的抑制。

4 调节肠道菌群

肠道菌群在肠道对尿酸排泄中发挥十分重要的作用。现阶段研究证实肠道特定菌群对痛风患者尿酸代谢存在影响,在痛风患者肠道菌群分布中包括拟杆菌属、巨单胞菌属的物种丰度与正常人存在显著差[27]。茯苓味甘、淡,性平,归心、肺、脾、肾,具有利水渗湿、健脾宁心功效。王琨等[28]等研究表明,茯苓粉通过提高肠道中拟杆菌门(Bacteroidetes)、另枝杆菌属(Alistipes)及副杆菌属(Parabacteroides)的相对丰度,降低厚壁菌门(Firmicutes)的相对丰度进而缓解高尿酸血症。王雨等[29]研究表明,菊苣提取物对高尿酸血症大鼠的肠道机械屏障、化学屏障、免疫屏障、微生物屏障具有综合调节作用,可显著降低模型大鼠血清二胺氧化酶、D-乳酸、血清内毒素水平,改善其肠道组织形态的病理改变,降低肠道β-防御素1异常升高,促进肠道分泌型免疫球蛋白A分泌,改善肠道菌群结构,减少条件致病菌大肠杆菌、粪肠球菌含量,增加有益菌双歧杆菌的数量。 桑叶味甘、苦,性寒,归肺、肝经,可疏散风热,清肺润燥,清肝明。体内研究表明,桑叶可增加高尿酸血症模型大鼠肠道乳杆菌(Lactobacillus)、拟杆菌(Bacteroid)等肠道优势菌群的比例,改善高尿酸血症[30]。

5 结语

本文总结了药食同源中草药防治痛风的研究进展以及其干预痛风的相关机制。合理的饮食护理不仅能改善血尿酸水平,而且避免了长期服用秋水仙碱、非甾体抗炎药以及糖皮质激素引起的肝肾损伤及其他不良反应,应用前景广阔。现阶段,有关痛风发生机制的研究已取得一定的进展,合计20余种药食同源中草药可以调控痛风的发生机制,且研究主要围绕调节尿酸生成代谢与炎症因子的机制进行,余下机制研究较少;期待未来对药食同源中草药其他作用机制开展深入的研究,为防治痛风和高尿酸血症的药物开发提供实验室依据。