抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体脑炎临床特征分析

张 妍,范学文,郭芸芸

抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白(LGI1)抗体脑炎是发病率仅次于抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDAR)受体脑炎的第二大自身免疫性脑炎,于2010年首次被报道,现被认为是细胞表面抗体相关非副肿瘤性边缘性脑炎的一种亚型[1]。主要临床表现为急性或亚急性认知障碍、精神行为异常、睡眠障碍、面臂肌张力障碍发作(FBDS)、癫痫发作和难治性低钠血症。因该病发病率低、临床症状不典型、辅助检查无特异性、早期难以准确识别,本文对4例确诊为LGI1脑炎患者的临床资料进行分析,以期提高临床医生对其的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2021年1月至2022年12月于宁夏医科大学总医院住院治疗,并确诊为LGI1脑炎的患者4例,所有患者诊断明确,均符合《中国自身免疫性脑炎诊断专家共识》(2022年版)的诊断标准[2]。

1.2 方法 回顾性分析患者的详细临床资料,包括一般资料、临床症状体征、实验室检查、颅脑核磁共振、脑电图结果、治疗方案,并对患者进行12～36个月的随访,进行预后评估。所有患者均进行血清及脑脊液抗神经元表面抗原、抗体及副肿瘤抗体相关检测。根据入院及随访时改良Rankin评分(mRS)比较结果,对患者预后进行阶段性评估。

2 结果

2.1 一般资料 纳入的4例患者中,男性3例,女性1例,年龄54～70岁,年龄中位数为59岁。4例患者均为亚急性起病(3个月内),发病到就诊时间6～60 d,1例发病前1周有上呼吸道感染病史,4例患者均无肿瘤病史、均否认家族遗传病史。入院mRS量表评分2例患者为2分,另2例为3分。

2.2 临床表现 4例患者均有不同程度的认知障碍,均有近记忆及瞬时记忆减退,1例存在远期记忆减退。癫痫发作3例,其中单纯部分性发作2例,强直阵挛发作1例,其中1例合并FBDS。睡眠障碍1例,主要表现为睡眠节律紊乱。感觉异常1例,主要表现为浅感觉障碍。精神异常2例,主要表现为胡言乱语。4例患者均无肢体瘫痪及自主神经功能障碍。

2.3 辅助检查 4例患者入院颅脑核磁共振显示,1例双侧海马异常信号,余3例未见异常。脑电图2例异常,其中1例睡眠期间左侧前颞区尖波,另1例为中幅背景慢波,其余2例脑电图未见异常。2例合并低钠低氯血症,血清钠水平在131～137 mmol/L,血清氯水平在94～98 mmol/L。肿瘤标志物阳性1例,为细胞角蛋白19片段及癌胚抗原轻度升高,4例患者均未发现实体肿瘤。

2.4 治疗及预后 2例患者采用免疫球蛋白冲击治疗,其中1例症状较前好转,其mRS评分：入院时为3分,随访时为1分,另1例发病早期被误诊为病毒性脑炎2次,抗病毒治疗无效,病程持续进展,发病3个月后确诊为LGI1脑炎,给予丙种球蛋白冲击治疗5 d,症状好转,至今复发2次,遗留认知障碍和癫痫发作,给予吗替麦考酚酯联合醋酸泼尼松口服,以及抗癫痫药物治疗,随访时mRS评分无明显改善。另外2例患者给予甲泼尼龙琥珀酸钠静滴,起始剂量分别为500 mg及1 000 mg,逐渐减量后改为口服激素治疗,症状均较前好转,随访未见复发,其mRS评分：入院时为2分,随访时为0分。

3 讨论

LGI1脑炎发病率低,发病早期辅助检查多正常,常被误诊为病毒性脑炎或精神疾病。本研究中1例患者发病前有上呼吸道感染史,伴低热,以睡眠障碍及左上肢抽动伴感觉异常起病,发病2个月内曾4次就诊于不同医院,分别被诊断为病毒性脑炎和上呼吸道感染,给予相关治疗后症状未见缓解,发病3个月时出现认知障碍及癫痫发作,完善血清及脑脊液LGI1抗体检测后确诊。可见LGI1脑炎早期症状不典型,辅助检查结果多为阴性,容易误诊及漏诊,因此临床医生在发现患者以边缘系统症状起病,诊疗方案无效的情况下,需考虑LGI1抗体相关自身免疫性脑炎可能。

LGI1脑炎主要临床表现为急性或亚急性认知障碍、精神行为异常、睡眠障碍、FBDS、癫痫发作和难治性低钠血症。其中,FBDS和难治性低钠血症被认为是LGI1脑炎的特征性表现[3],本研究4例患者中,有2例患者合并低钠血症。FBDS被认为是癫痫发作和运动障碍之间的重叠[4]。关于其起源,相关研究者多认为FBDS在基底节水平产生,并由局灶性皮层放电触发,构成额叶-颞叶-基底节环路[5]。因此,FBDS可以发生在颞叶癫痫发作之前或之后,本研究中1例伴有FBDS发作的患者,脑电图显示左侧前颞区尖波发放,印证了这一观点。在LGI1抗体阳性的患者中,约20%～40%发生FBDS[6],中年男性多发,主要表现为发作性的、短暂的、刻板的抽动,常表现为单侧手臂屈曲内收,手掌张开,持物掉落,多伴有同侧口角抽动,部分患者可同时累及腿部,也有双侧同时发作的案例[7]。74%的患者单次发作时间1～5 s,每日发作数十次到数百次不等。在早期准确识别FBDS是LGI1脑炎诊断的关键线索,能及时阻止患者病情进展。

LGI1脑炎脑电图表现缺乏特异性,异常者可表现为额颞区或双颞区广泛性慢波,部分患者有癫痫波。大多患者早期颅脑核磁共振表现正常,部分存在基底神经节异常信号,大多只出现在单侧,有研究证明,单侧基底节区T1高信号是FDBS相关抗LGI1抗体脑炎的重要标志[8],18F-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射体层成像/计算机体层显像(18FDG-PET/CT)中,能清楚显示基底神经节高代谢伴广泛的皮层低代谢,可以支持诊断,但本研究4例患者均未行18FDG-PET/CT检查。脑脊液及血清自身免疫性脑炎相关抗体检测是明确诊断的重要方式,脑脊液LGI1抗体检出率是血清LGI1抗体检出率的1%～10%[9]。本研究中4例患者首次入院血清及脑脊液LGI1抗体检测均双阳性,其中2例脑脊液呈弱阳性,另1例复发的患者2次复发时行抗体检测均仅血清呈阳性,原因为LGI1抗体的血清检出率远高于脑脊液。部分患者脑脊液蛋白和细胞数升高,细胞升高以淋巴细胞升高为主,本研究4例患者中有2例蛋白数轻度升高,其中1例淋巴细胞数升高。

LGI1抗体脑炎一线治疗方法包括皮质类固醇、免疫球蛋白以及血浆置换。二线治疗方案包括选用利妥昔单抗及环磷酰胺。多数研究表明,早期选择有效的免疫治疗能有效预防边缘脑炎和认知障碍[10]。目前,有国内外研究证实,皮质类固醇单独使用或皮质类固醇联合免疫球蛋白治疗,是LGI1脑炎患者在疾病早期采用的较为广泛、合理的方案。近期的一项回顾性研究对118例在接受免疫治疗的LGI1脑炎患者进行长期随访[11],比较了不同疗法对LGI1抗体脑炎患者的疗效,得出结论：在改善LGI1抗体脑炎患者的急性结局方面,皮质类固醇可能比免疫球蛋白更有效。本研究中急性期采用糖皮质激素治疗的2例患者入院mRS评分均为2分,随访时均较前明显改善,采用免疫球蛋白治疗的2例患者入院mRS评分均为3分,1例随访时为1分,另1例频繁复发的患者评分无明显改善,该患者疗效不佳的原因考虑为发病早期临床症状不典型,诊断不明确导致延误诊治,错过免疫治疗最佳时机,造成脑功能不可逆的损伤,遗留严重认知障碍及难治性癫痫发作。据此,对于在7 d内对免疫球蛋白治疗没有产生良好效果的患者,应考虑早期皮质类固醇治疗。

关于采用二线治疗的报道较少,Alotaibi等报道了1例10岁的女性患者[12],首次患LGI1脑炎时,对免疫球蛋白和类固醇治疗反应良好,7个月后复发,及时采用了利妥昔单抗治疗,症状明显好转。本研究中1例频繁复发的患者,长期口服吗替麦考酚酯片,症状较前好转。因此,对于复发的患者,应长期维持免疫治疗或及时采用二线治疗。

LGI1脑炎的临床表现以锥体外系症状为主,早期颅脑核磁共振及脑电图检查多无异常,脑脊液常规检查可有蛋白数和淋巴细胞数轻度升高,脑脊液及(或)血清LGI1抗体检测阳性可确诊。早期准确并有效识别FBDS这一特征性临床表现,能及时启动免疫治疗,阻止边缘性脑炎及严重认知障碍的出现。部分患者的颅脑核磁共振在海马和颞叶内侧可有异常信号,单侧基底节区T1高信号合并上述临床表现,高度提示LGI1脑炎可能。对于复发的患者,应长期维持免疫治疗或采用二线治疗。