超声影像组学诺模图预测甲状腺乳头状癌淋巴结转移的价值

闫倩倩，赵育芳，刘利平，陈武，杨国强

1.山西医科大学第一医院影像科，山西 太原 030001；2.山西省肿瘤医院，中国医学科学院肿瘤医院山西医院，山西医科大学附属肿瘤医院超声科，山西 太原 030013；3.山西医科大学第一医院超声科，山西 太原 030001；*通信作者 杨国强 doctor_ygq@163.com

近年甲状腺癌的发病率不断上升，2020年在女性中居第5位[1]。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）在甲状腺癌中占90%，多为无症状肿瘤，但易发生淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）[2]，发生率为30%～80%[3]。存在远处转移的患者5年总生存率＜50%[4]，约35%的患者在初次手术治疗后出现复发[5-6]。LNM是PTC复发率增高和存活率降低的危险因素，早期诊断LNM对PTC患者治疗方案制订及预后评估至关重要。

超声是甲状腺及淋巴结扫查的一线诊断方法[7-9]，超声医师根据良恶性结节及LNM特异声像图改变评估其是否具有侵袭性[10]。影像组学挖掘图像信息，建立高维组学特征和肿瘤异质性的内在联系，实现定量预测，对PTC发生LNM具有良好的诊断价值[11]，为肿瘤精准化评估提供更全面、无创的方法[12-13]。目前关于PTC发生LNM的影像组学研究多基于超声单一模式结合美国放射学会甲状腺影像报告和数据系统，尚未见基于中国甲状腺影像报告和数据系统（CTIRADS）的影像组学预测PTC发生LNM的相关报道。本研究拟基于常规灰阶超声和应变弹性图像的影像组学分析，联合C-TIRADS和超声报告LNM等临床风险因素构建诺模图，提供一种无创预测PTC发生LNM的新型诊断技术。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2021年3月—2022年1月在山西医科大学第一医院行甲状腺超声检查患者的原发灶常规灰阶及应变弹性图像400例，记录患者年龄、性别、原发灶大小、位置、是否多发结节及超声报告LNM。所有病灶均经手术病理证实。纳入标准：手术病理为PTC；结节大小≥0.5 cm；图像清晰及临床特征完整。排除标准：接受其他放化疗；合并其他肿瘤病史；图像及临床特征不全。本研究经山西医科大学第一医院医学伦理委员会批准（2019-SK015），豁免患者知情同意。

1.2 仪器与方法 采用东芝Aplio 500和Aplio i800超声诊断仪，线阵探头，频率5～18 MHz。由2名有5年以上诊断经验的主治医师采集所有患者原发灶超声常规灰阶及应变弹性图像。患者取仰卧位行甲状腺超声检查，扫查病灶最大长轴切面及最大短轴切面图像留存，切换应变弹性模式，采集病灶最大纵切面且压力指示绿色完全充盈的图像。所有图像以DICOM格式保存。

1.3 临床特征 由2名超声医师在未知病理结果的情况下基于术前超声图像根据C-TIRADS分类对所有结节分类[7]，根据淋巴结可能恶性征象（形态偏圆，淋巴门结构消失，淋巴结内出现囊性变、微钙化及团状高回声等）评估是否为转移淋巴结[8]。

1.4 图像处理与数据分析

1.4.1 病灶分割 由1名对病理结果未知的超声医师使用ITK-SNAP软件沿病灶轮廓手动勾画（图1）。随机选择30例患者，由2名医师进行双盲比较，计算组内相关系数（ICC）分析提取特征在观察者间的一致性。

图1 病灶勾画感兴趣区。女，36岁，甲状腺右侧叶实性低回声结节，纵横比＞1，内伴点状强回声，C-TIRADS 4c，病理诊断PTC

1.4.2 特征提取 使用FeAture Explorer软件[14]提取影像组学特征，包括一阶直方图特征18个和纹理特征75个。纹理特征包括灰度共生矩阵、灰度游离矩阵、灰度区域矩阵、灰度依赖矩阵、邻近域矩阵。同时，对原始图像直方图特征和纹理特征采用平方、平方根、对数、指数、梯度、局部二进制模式、高斯拉普拉斯、小波转换8种滤波器处理后，提取高阶影像组学特征1 023个。

1.4.3 特征筛选及模型构建 将患者按7∶3随机分为训练组280例和验证组120例。由于正负样本比例不均衡，采用合成少数过采样技术实现数据平衡化，并采用均数对特征矩阵进行归一化处理。由于提取的特征数远大于样本数，利用皮尔森相关系数与克鲁斯卡尔-沃利斯检验对特征降维，筛选与LNM最相关特征，模型最大特征数不超过30。采用逻辑回归分类器进行建模，为寻求稳定的超参数组合，进行10折交叉验证选择最优模型。

1.4.4 模型评价 采用受试者工作特征（ROC）曲线比较模型诊断性能，使用校正曲线评估预测LNM和实际转移情况的一致性，使用决策曲线分析各预测模型的临床收益。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0、R 4.1.2、FeAture Explorer 0.5.2软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和百分比表示，采用χ2检验。采用Delong检验比较曲线下面积（AUC）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 单因素分析显示，年龄、原发灶大小、C-TIRADS及超声报告LNM与PTC发生LNM相关（P＜0.05），见表1。多元逻辑回归分析选择最小赤池信息准则为最优临床模型，训练组AUC为0.799，验证组为0.771。

表1 400例PTC患者的临床特征与PTC发生LNM关系的单因素分析

2.2 影像组学模型 常规灰阶超声最大纵切面和横切面图像共提取2 232个影像组学特征，ICC＜0.75筛除238个，经影像组学流程分析剩余16个最相关特征构建常规灰阶超声模型，训练组和验证组AUC分别为0.842、0.813。应变弹性最大纵切面图像共提取1 116个影像组学特征，经ICC＜0.75筛除剩余992个，相同影像组学流程分析剩余17个最相关特征构建应变弹性模型，训练组和验证组AUC分别为0.811、0.809。16个最相关常规灰阶超声特征和17个最相关应变弹性特征联合经相同影像组学流程分析剩余27个最相关特征构建影像组学模型，训练组和验证组中AUC分别为0.851、0.833。

2.3 超声影像组学诺模图 基于27个最相关特征计算影像组学评分并联合临床危险因素构建超声影像组学诺模图，校正曲线在训练组和验证组预测LNM与实际转移情况一致性良好，见图2（Hosmer-Lemeshow检验：训练组P=0.913，验证组P=0.100）。预测模型的ROC曲线见图3，联合模型AUC优于临床模型（训练组：0.860比0.799，P=0.001；验证组：0.847比0.771，P=0.011），与影像组学模型差异无统计学意义（训练组：0.860比0.851，P=0.225；验证组：0.847比0.833，P=0.248）。决策曲线见图4，在43%～85%阈值范围联合模型临床获益最高，加入影像组学分析后，临床净收益提高9.19%。各预测模型的性能参数见图5。

图2 超声影像组学诺模图（A）及训练组、验证组校正曲线（B、C）

图3 训练组（A）和验证组（B）中各预测模型ROC曲线

图4 各预测模型决策曲线

图5 训练组（A）和验证组（B）中各预测模型性能参数

3 讨论

PTC是否存在LNM对其预后有很大影响。诺模图是一种通过多元逻辑回归绘制的列线图工具，可联合多种危险因素简明直观地展示每个个体的预测风险。

3.1 临床危险因素 本研究纳入的临床特征经单因素及多因素逻辑回归分析发现，年龄、原发灶大小、C-TIRADS及超声报告LNM是PTC发生LNM的危险因素。Tong等[15]针对600例PTC预测LNM也表明，年龄、结节大小、超声报告淋巴结状态与LNM相关。Dai等[16]分析822例PTC预测LNM的研究表明，C-TIRADS在单因素分析中与LNM相关，但多因素分析中不是LNM的独立危险因子。本研究与既往研究存在差异，可能是因为超声医师对C-TIRADS和可疑淋巴结声像图的评估存在一定主观性，以及多因素分析中不同因素间的相互影响所致。

3.2 超声影像组学 自2012年影像组学概念首次提出以来，有关超声影像组学的研究迅速发展，目前已应用于肿瘤鉴别诊断和肿瘤侵袭性的评估，包括腮腺、乳腺和肾脏等肿瘤的研究[17-19]。本研究中基于Wen等[20]研究同时采用常规灰阶超声横切和纵切图像分析进行影像组学预测PTC发生LNM的训练组AUC为0.842，验证组为0.813，优于Li等[21]对126例甲状腺癌患者基于单一灰阶超声图像进行影像组学分析预测LNM的研究（训练集、验证集AUC=0.759、0.803），可能由于本研究同时分析了灰阶超声横切和纵切图像，通过双切面深度挖掘了更多与LNM相关的影像组学特征，提高了预测性能。本研究中，应变弹性影像组学模型训练组AUC为0.811，验证组为0.809。Liu等[22]分析75例PTC应变弹性超声图像，应变弹性模型区分不同淋巴结状态的AUC为0.80。以上研究表明应变弹性影像组学在PTC预测LNM方面具有一定价值。本研究中常规灰阶超声联合应变弹性构建的影像组学模型优于单一模式模型。与临床模型相比，影像组学模型AUC在训练组中从0.799提高到0.851，验证组中从0.771提高到0.833，准确度也有所提高，表明影像组学模型较临床模型的增量价值。

3.3 超声影像组学诺模图 本研究中结合年龄、原发灶大小、C-TIRADS、超声报告是否淋巴结转移以及超声影像组学评分构建的超声影像组学诺模图预测PTC发生LNM的训练组AUC为0.860，验证组为0.847，校正曲线在两组中预测LNM与实际转移情况的一致性良好；加入影像组学分析，在43%～85%阈值范围临床收益最高，较单独临床模型净收益提高9.19%。Wang等[23]对161例PTC预测甲状腺外侵犯的研究也表明，在训练队列中影像组学诺模图（肿瘤位置、超声医师诊断甲状腺外侵犯和影像组学标签）显示出最好的预测性能（AUC 0.837），高于单纯临床模型（0.768）和单纯影像组学模型（0.736），决策曲线也表明诺模图提供了较高的总体净收益。Jin等[24]结合影像组学评分和临床特征（年龄、性别和肿瘤最大直径）构建的诺模图性能最好，在训练集和验证集中的AUC分别为0.845和0.808。Zhang等[25]研究也表明联合甲状腺球蛋白水平、肿瘤大小、纵横比和影像组学特征标签构建的超声影像组学诺模图具有较好的预测效能和潜在的临床应用价值，为临床提供了一种无创性预测甲状腺乳头状癌大量淋巴结转移的新型预测工具。上述研究均表明影像组学联合临床危险因素不仅克服了传统超声影像诊断的主观性，而且利用了大量肉眼无法识别的图像信息，可以更客观、全面地实现术前精准预测，为临床制订治疗方案提供更可靠的依据。

3.4 本研究的局限性 ①为单中心研究，可能受主观因素的影响；②为回顾性研究，模型可重复性和鲁棒性需要通过多中心和前瞻性研究进行外部验证；③仅针对常规灰阶和应变弹性超声图像进行影像组学分析，未来将纳入剪切波弹性成像和对比增强超声图像，挖掘更多有价值的图像信息，提高术前预测PTC发生LNM的效能。

总之，影像组学可以无创地预测PTC发生LNM，将其融入临床工作后，诺模图可以提高术前预测性能，提升超声医师的诊断水平，为患者提供更精准个体化的手术决策。