基于中西医临床病症特点的眩晕动物模型分析

李亚青，汪小毅，王灿，苗明三

（河南中医药大学药学院，郑州 450046）

眩晕（vertigo）是一种运动性或位置性错觉，是由前庭神经系统疾病引起机体平衡功能障碍和对空间定位障碍所导致的[1]。 一般表现是感觉自身或外部物体在某一方向上的突然旋转、漂浮、漂移或滚动[2]。 在现代医学中，眩晕只是一种症状，但病因复杂，梅尼埃病、椎基底动脉供血不足、颈椎病是最常见的病因[3]，且分为周围性眩晕和中枢性眩晕[4]，其中，周围性眩晕占30% ～50%，中枢性眩晕占20% ～30%，综合内科学疾病占10% ～25%，还有15% ～25%眩晕的原因尚不明确[5]。 周围性眩晕对受体位置的影响较大，症状相对较重，急性迷路炎、耳石症、梅尼埃病、前庭神经炎和其他疾病的患者常会出现听力障碍等其他并发症[6]：中枢性眩晕影响受体位置因素较少，以及伴有动脉粥样硬化和脑血管痉挛的脑血管疾病患者则因相应脑组织缺氧和缺血而头晕目眩[2]。 中医认为，眩晕病位在脑，疾病性质为“虚实夹杂、本虚标实”，虚证多是肝、脾、肾三个脏器的虚损[7-8]，实证多是风、火、痰、瘀为患引起[9]，其中医基本病机（即发生、发展与变化的机理）是清窍失养[10]。 《黄帝内经》中称其为“眩”“眩扑”“脑转”等；宋代严用和在《严氏济生方·眩晕门》第一次命名为眩晕，并给眩晕下定义：所谓眩晕者，眼花屋转，起则眩倒是也[11]。 中医临床主要分肝阳上亢、肝火上炎、痰浊上蒙、瘀血阻窍、气血亏虚、肝肾阴虚六个证型。 眩晕是涉及神经与耳鼻喉的复杂综合症状，还涉及内科、骨科和其他学科的各种临床表现，临床诊断比较困难[12]，在临床问诊中易与头晕混淆，眩晕是指视线的旋转或闭目发黑，头晕是感觉到自己或外部景物的旋转，而二者常同时出现。 目前国内外临床数据发现西医治疗效果欠佳，中医辨证论治有潜在优势[13]，但在临床观察中多为小样本试验或个案举例，存在缺乏统一的疗效评定标准，因而建立科学的大样本的实验动物，寻找可行的观察指标，对眩晕的临床治疗药物的研发意义重大[13]，因此，本研究旨在分析各模型与中西医临床的符合程度及优缺点，以期建立更规范的中西医病证结合动物模型，为其相关研究提供实验支撑，促进临床治疗[14]。

1 材料与方法

1.1 文献来源

以“眩晕”和“动物模型”为主题，在中国知网、维普、万方和中国生物医学数据库进行检索[15]；以“vertigo”“motion sickness”“laboratory animal model”“models animal”“experimental animal model”“animal model” 为关键词， 在 Web of Science、 PubMed、Embase、Cochrane Library 数据库进行检索，收集从2000 年1 月～2023 年3 月内有关“眩晕动物”的文献。

1.2 文献纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准

（1）关于眩晕动物模型的实验性文献；（2）造模刺激因子和方法等信息完整的文献[16]。

1.2.2 排除标准

（1）剔除科技成果、会议论文、综述类型、临床试验的文献；（2）剔除无法获取全文的文献；（3）剔除重复文献。

1.3 评价方法

依据公认最新的中、西医临床病症诊断标准，并将前者细分为Ⅰ、Ⅱ类指标（主证和次证），后者分为Ⅰ、Ⅱ级指标（核心、相关指标），参照综合权重法进行各自量化积分，依据积分结果与临床病症进行吻合，依此进行模型评价[17]。

1.3.1 眩晕的西医诊断标准

根据2021 年发布的《眩晕急诊诊断与治疗指南》[18]、2019 年发布的《眩晕急诊诊断与治疗专家共识》[19]和2021 年发布的《老年人头晕／眩晕诊疗多学科专家共识》[20]，总结出西医眩晕诊断标准。眩晕的程度大致有三个级别[21-22]：一级头下沉仍能自持；二级闭眼睛静卧则不晕，但运动则感觉自身或环境在旋转；三级比较严重，闭目静卧有旋转感觉。 评价标准：符合任一项核心指标（Ⅰ）积分10%，符合任一项相关指标（Ⅱ）积分5%，总分100%[23]，见表1。

表1 西医诊断标准Table 1 Diagnostic criteria of Western medicine

1.3.2 眩晕中医辩证分型及临床症状

参照2017 年发布的《眩晕诊治多学科专家共识》[24]和眩晕的诊断依据、证侯分类、疗效评定—中华人民共和国中医药行业标准《中医内科病证诊断疗效标准》（ZY／T001.1-94）（2022 年）[25]，眩晕的中医辩证主症主要有：①头目眩晕；②视线旋转；③轻者闭眼睛；④严重者像晕船，甚至摔倒。 次要症状：①恶心、呕吐；②眼球颤动；③耳鸣、耳聋；④出汗；⑤面色发白等；每项主症赋值15%，每项次证赋值8%，总分100%。 中医将眩晕辩为6 个证型，见表2。

表2 中医辩证标准Table 2 Dialectical standard of traditional Chinese medicine

2 结果

2.1 眩晕模型动物

共纳入有效文献131 篇，目前研究眩晕多以大鼠、小鼠、家兔、豚鼠等为建模对象[29]，且多选择SD大鼠和KM 小鼠，因其容易获得、价格经济；其中，手术建模常用大鼠，但术后护理难且手术精度不易把控[30]，易死于术后感染；小鼠的耐受力比大鼠弱，不适合长期造模和给药；家兔、豚鼠等受建模成本高、不宜多样本复制等限制。 因此需根据实验需求和预期结果选择合适的模型动物[14]。

2.2 眩晕动物模型

目前眩晕动物实验造模方法主要有手术法、刺激法、注射法等[14]，具体模型与临床吻合度及模型优缺点分析[31]，见表3。

表3 眩晕动物模型分析Table 3 Analysis of vertigo animal model

表3 结果显示，各动物模型吻合度高低不一，高低的分级标准为：吻合度高吻合度：西医≥60%，中医≥60%；中吻合度：50% ≤西医＜60%，50% ≤中医 ＜ 60%； 低吻合度： 西医 ＜ 50%， 中医＜50%[41]。

3 结论与讨论

综上，目前眩晕动物模型以西医疾病模型为主，缺乏中医证型模型，中、西医临床吻合度均较高的模型较少，未能突出中医药辨证论治的特色，至今仍无完全公认的将中西医病证特点结合的眩晕造模方法。

理想的动物模型至少需要满足与人类疾病具有相似的发病机理（疾病同源性）、相似的行为表象（表象一致性）、相似的药物治疗反应（药物预见性）这三个一致性验证。 眩晕是多种疾病的伴随症状，目前现有的眩晕动物模型各有局限，就各模型与临床病症吻合情况而言，颈部手术模型，通过颈源性因素影响颈部血流循环，使骨质增生，压迫颈动脉而产生眩晕，动物实验中通过观察动物步态变化，以动物站立、移动障碍，或停滞不前、摇晃、调转方向移动的行为表象来评价造模是否成功[42]，满足与人类疾病同源性、表象一致性，该模型是临床上研究抗缺血性眩晕药物的最常用建模方法；耳源性刺激模型，通过刺激外耳，使神经冲动信号经过前庭神经、前庭核、内侧纵束神经通路作用动物大脑而产生眩晕，具有疾病同源性，是耳源性反复发作眩晕临床研究的首选模型；硬化剂注射模型是通过注射硬化剂损害椎动脉、降低椎动脉血流且破坏颈椎动力平衡，多普勒、病理学结果能证明其更贴近临床上颈部狭窄引起的眩晕；椎动脉结扎模型是通过结扎一侧椎动脉引起椎基底动脉供血不足而造成而制成静力失衡为主的颈性眩晕模型，多普勒和椎动脉造影结果验证模型成功，与临床颈性眩晕具有疾病同源性；运动刺激模型是通过旋转引起前庭植物神经系统反应加强出现眩晕，符合疾病同源性和表象一致性，是临床上研究良性阵发性眩晕的常用模型；飞行变压模型在外界高压情况下，中耳相对于外界的高压， 出现几秒至几分钟的急性变压性眩晕，该模型与飞行员由于快速爬升、紧急迫降等引起的眩晕相近，满足急性眩晕的发病机理；瘀血注射模型，是基于中医瘀血阻络理论进行复制，符合眩晕中医瘀血阻窍的证型病机和表现，也是椎动脉型颈椎病模型。 各模型与临床病症吻合情况各有侧重，目前的眩晕模型主要以西医致病原因为造模依据，缺少体现中医病症特点的模型。 但至今仍无公认的完全成熟的、完全吻合中西医病症的造模方法[43]。 各模型各自的基本优缺点由本文分析所示，但存在的主要的共性缺陷是中医相关的检测指标不易把控，例如舌苔脉象难以用于动物模型评判[42]；缺乏与中医病因病机完全匹配的评价指标；体现的中医证候特点不够完整[44]；未重视与人类疾病的药物预见性的验证等。

现有的模型都各有优缺点，在临床吻合程度和优缺点的基础上，可将模型进行相应改进。 结合中医致病因素，例如给予高脂饲料喂养来助生体内湿热的同时碍胃伤脾[45]，来助生痰阻血瘀[17]；将中医四诊辩证方法量化应用于模型评价指标中，例如通过观察动物毛发光泽度、精神状态、大便软硬等来评分，来辩体虚证型疾病程度，增加对动物的唇色、舌质、皮肤等改变的记录来进行直观评价；同时，考虑动物模型与人类疾病同源性、表象一致性、药物预见性来建立与中西医临床病症特点紧密结合的眩晕动物模型，为抗眩晕新药的研发、筛选、临床评价提供更合理更全面的实验支撑[38]。