超声造影剂Sonazoid（示卓安）用于肝脏疾病进展

张哲元，张华斌，白志勇

（清华大学附属北京清华长庚医院超声科 清华大学临床医学院，北京 102218）

超声造影（contrast-enhanced ultrasound， CEUS）具有便捷、安全及可实时动态显像等优点，在诊断、治疗及随访肝脏疾病中发挥重要作用。Sonazoid（示卓安）为新型微泡超声造影剂，由氢化卵磷脂酰丝氨酸外壳包裹全氟丁烷而成，具有较高稳定性［1］。有别于其他超声造影剂，Sonazoid 能被肝血窦内库普弗（Kupffer）细胞吞噬并维持稳定形态，使肝脏持续增强显影时间延长至1 h 以上，有利于完整观察病灶各血管时相，在诊疗肝脏疾病方面具有独特优势［2］。本文针对Sonazoid 用于肝脏疾病研究进展进行综述。

1 诊断肝脏疾病

1.1 肝脏恶性肿瘤 肝脏恶性肿瘤破坏正常肝组织，导致局部Kupffer 细胞减少/缺失，摄取造影剂相应减少，病变部位在Kupffer 相表现为充盈缺损［3］。既往研究［4］表明，相比传统肝脏影像报告和数据系统（liver imaging reporting and data system， LI-RADS），纳入CEUS Kupffer 相特征的改良LI-RADS 诊断肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）的敏感度更高，且Kupffer 相呈低增强为诊断HCC 的有效标准之一。一项纳入9 项研究共2 193 例HCC 患者的荟萃分析［5］结果显示，以Sonazoid 为造影剂行CEUS（Sonazoid-CEUS）诊断HCC 的敏感度、特异度及AUC 分别为90%、97%及0.98。LI 等［6］比较伴或不伴微血管侵犯（microvascular invasion， MVI）HCC 的CEUS Kupffer相表现，结果显示多发病灶为HCC 发生MVI 的独立预测因素（OR=30.51，P＜0.01），提示以HCC Kupffer 相特征预测其侵袭性具有可行性。Ki-67 表达水平与HCC 预后密切相关。HUANG 等［7］报道，Ki-67高表达HCC 患者Kupffer 相造影峰值强度显著高于低表达者。DONG 等［8］基于HCC 患者Kupffer 相特征构建的影像组学模型预测验证集HCC Ki-67 表达及组织学分期的AUC 分别为0.768 及0.792。以上结果均提示Sonazoid-CEUS 所获HCC 特征可用于评估其分期及Ki-67 表达，有助于制定临床诊疗方案。

以Sonazoid 行全肝扫查所获Kupffer 相图像显示肝脏转移灶数目、大小及位置优于常规超声，可较敏感地识别肝转移癌［9］。也有学者［10］提出，结直肠癌肝转移灶在Kupffer 相可表现为等/高增强，易误诊为良性病变；而以纯血池超声造影剂SonoVue（声诺维）行CEUS 有助于避免误诊；但TRANQUART［11］认为该研究［10］忽略了HCC CEUS 动脉期特征，而后者恰为诊断肝脏恶性病变的关键所在。针对Sonazoid 与SonoVue 用于诊断肝转移癌的价值有待更多大样本前瞻性研究进一步观察。

1.2 肝脏良性肿瘤 肝血管瘤为最常见肝脏良性肿瘤，CEUS 多表现为动脉期病灶周围环状或结节样增强，门静脉期造影剂向心性充填，呈“慢进慢出”，而Kupffer 相诊断价值有限［1，12］。既往研究［13-14］报道，肝硬化性血管瘤Kupffer 相呈低增强，提示瘤内因缺乏正常肝细胞而摄取造影剂减低，导致难以与肝脏恶性肿瘤相鉴别。 肝局灶性结节增生（focal nodular hyperplasia， FNH）亦为常见肝脏良性肿瘤，CEUS 动脉期可见“泉涌征”或“辐轮征”，即由中央瘢痕向外延伸的离心性增强，但具有典型表现的FNH 较少［14］；Kupffer 相多呈等增强或可在一定程度上为鉴别FNH与其他肝内占位性病变提供参考［15-16］。HE 等［17］对比Sonazoid 与SonoVue 诊断＜3 cm FNH 的效能，虽然Sonazoid 显示中央瘢痕效果更佳，但二者显示的病灶增强方式并无显著差异。此外，超声微泡造影剂可致声像图产生次谐波信号，进一步处理CEUS 图像信号可用于诊断部分肝脏疾病。MACHADO 等［18］对肝脏行Sonazoid-CEUS，通过增加声压使肝静脉内产生造影次谐波信号，以无创筛查门静脉高压，认为此法可在一定程度上替代肝静脉压力梯度检查。

1.3 与其他影像学检查比较 随着CEUS 的普及，第二代超声造影剂的应用日趋广泛，大量研究试图通过对比Sonazoid-CEUS 与其他影像学技术而选择最佳检查方案。有学者［19-20］对疑诊HCC 患者行CEUS及CT/MR 检查，发现Kupffer 相低增强有助于识别HCC，基于Sonazoid 的改良LI-RADS 的诊断效能与CT/MRI LI-RADS 相当。 WANG 等［21］报道，Sonazoid-CEUS 及钆塞酸二钠增强肝胆期MR 检查均可用于评估HCC 分期，且前者诊断早期HCC 更具优势，其AUC 分别为0.892 及0.719。韩红等［22］认为，CEUS 与增强MRI 的延迟期图像可互为补充，通过综合评估提高诊断、鉴别肝内占位的准确性。此外，Sonazoid-CEUS 所见环状增强识别HCC 纤维包膜与增强MRI 结果具有良好相关性（ICC=0.834）［23］。Sonazoid-CEUS 对于诊断肝脏占位病变的价值不亚于传统影像学检查，但无法同时显示多切面病灶，宜酌情联合其他影像学方法进行综合诊断。

2 辅助介入治疗肝脏疾病

2.1 穿刺活检 CEUS 引导下肝穿刺活检不仅能增强图像对比度、利于识别靶病灶，还有助于避开肝内血管及病灶内坏死区域、提高取材满意度，具有较高临床价值。Sonazoid-CEUS 所获Kupffer 相为超出血管相显影的特殊时相，可获得高对比度图像以显示多发病灶或需再次穿刺病灶，提高穿刺活检成功率［24］。

2.2 监测消融治疗 消融技术通过使化学物质或能量作用于肿瘤细胞而灭活肿瘤，是现阶段治疗肝脏恶性肿瘤的有效方法，常需于影像学引导下进行。相比常规CT，Sonazoid-CEUS 可缩短操作时间、规避电离辐射暴露，同时提供长时间对比显影，利于检出易为常规灰阶超声及CEUS 血管相遗漏的隐匿病灶［25-26］。对于部分体积小、位置深或邻近其他器官的肝内占位病变，腹腔镜下Sonazoid-CEUS 引导消融治疗可显著提高肝癌完全消融率，且术中CEUS 为完全消融的独立保护因素（OR=0.110，P=0.041）［27-28］。有学者［29］认为Sonazoid 可充当“压力阀”，释放射频消融产生的部分压力，有效抑制消融HCC 过程中的“蒸汽爆裂”现象，而后者可能与肿瘤复发有关。

3 评估治疗肝脏疾病效果

针对难治性HCC，临床常实施分子免疫及靶向治疗；仑伐替尼可通过减少瘤内血流量而达到抗肿瘤目的，为目前的一线治疗药物，准确评估病灶血流有助于监测其疗效［30］。KAMACHI 等［30］回顾性分析19 例接受仑伐替尼治疗及Sonazoid-CEUS 的HCC 患者，发现给药后1 周HCC 血流减少≥50%时疗效更好；ESO等［31］利用Sonazoid-CEUS 及增强CT 发现HCC 患者接受仑伐替尼治疗后瘤内血管减少，均证实Sonazoid-CEUS 可用于评估仑伐替尼治疗晚期HCC 的效果。此外，评估仑伐替尼对门静脉血流的影响十分必要；对门静脉未受侵者可直接以常规超声进行评估，而对于门静脉受侵并形成癌栓者，则可通过注射Sonazoid 以明确自注射起至造影剂到达门静脉主干的时间，从而间接评估门静脉血流［32］。

HCC 在Sonazoid-CEUS 中的增强特征也可用于预测疗效。既往研究［33］发现，HCC 存在抗程序性死亡受体1/程序性死亡配体1，即产生治疗抵抗，其CEUS Kupffer 相多表现为病灶边缘高增强，考虑与病灶边缘肿瘤相关巨噬细胞聚集有关。通过Sonazoid-CEUS获得HCC Kupffer 相增强特征有助于解释肿瘤生物学行为特性，是未来研究方向。

4 小结与展望

CEUS 是超声领域的革命性突破，极大地拓宽了超声用于诊治肝脏疾病的疆域［34-35］。作为新型超声造影剂，Sonazoid 特有的Kupffer 相可为诊断肝脏疾病带来增量信息，但目前对其可否提高诊断正确率仍存在争议，未来需更多大规模随机临床对照试验加以验证。此外，尽管Sonazoid-CEUS 具有可与其他影像学检查相媲美的诊断效能，但仍存在局限性；根据临床需要综合运用多种影像学手段将为临床管理肝病患者带来更大收益。

利益冲突：全体作者声明无利益冲突。

作者贡献：张哲元查阅文献、撰写和修改文章；张华斌和白志勇修改和审阅文章。