从“虚、瘀、痰、郁”探讨绝经后膝骨关节炎合并骨质疏松症病机特点

刘应泉 姜丁铭 严铮 徐匡英 吴连国*

1. 浙江中医药大学第二临床医学院,浙江 杭州 310053

2. 浙江中医药大学附属第二医院,浙江 杭州 310005

膝骨性关节炎(knee osteoarthritis,KOA) 是一种以关节软骨与软骨下骨破坏、骨赘形成、周围伸肌群萎缩、滑膜炎症等为主要病理改变的慢性退行性骨关节病,尤其多见于老年绝经后女性[1-2]。骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种以骨量降低、骨组织微结构破坏所造成骨强度下降与骨脆性增加为主要病理特征的慢性代谢性骨病,也好发于绝经后女性[3]。随着中国人口老龄化程度的不断加剧,KOA与OP同时患病的概率将会不断升高。据统计,中国40岁以上中老年女性的KOA患病率随着年龄增长由8.8%(40～49岁)增加至42.7%(≥80岁)[4]。据另一项统计,中国65岁以上女性骨质疏松症患病率高达到51.6%[5]。国内一项对956例患者的调查研究发现KOA合并OP在更年期女性中患病率更高,并随着年龄的增长而增加[6]。可见在临床中绝经后女性同时遭受KOA与OP困扰的现象会越来越普遍,这也将会给家庭及社会造成沉重的负担。然而既往关于二者的研究经常提供相互矛盾的结果,有学者研究认为OP与OA呈负相关,OP可以降低OA(包括膝关节和髋关节)的发生率[7]。又有学者认为OP不仅与OA密切相关,还能通过影响OA病理机制加速OA进展[8]。可见目前西医对二者相关性研究仍存在巨大争议,且关于KOA合并OP的病理机制尚不明确。但有学者依据中医“异病同证”理论认为KOA与OP二者存在共同病机,并把KOA合并OP的病机归纳为肝脾肾亏虚与瘀血阻络两个方面[9]。虽然虚、瘀能概括KOA合并OP的基本病机,但笔者认为此理论并不完全适应于多郁、多滞的绝经后女性。因此,笔者基于KOA与OP的病理特点和绝经后女性的生理特点,试从“虚、瘀、痰、郁”探讨绝经后KOA合并OP的病机特点,同时阐释中医病机与西医病理机制的互通之处,以期为中医药治疗本病提供科学且系统的理论依据,并为未来关于KOA合并OP的临床与基础研究提供思路。

1 绝经后KOA合并OP概述

中医无KOA与OP的病名的记载。但依据KOA起初以膝关节肿痛、活动不利为主症,可归属中医“骨痹”“痹症”的范畴,如《素问·长刺节论》曰:“病在骨,骨重不可举,骨髓酸痛,寒气至,名曰骨痹。”随着KOA病情进展,患者又出现下肢肌肉萎缩甚至痿软失用等与“痿症”相符合的症状。此外,由于OP发病缓慢并具有隐匿性,起初骨量缓慢减少一般不伴随临床症状,所以可属中医“骨痿”“痿证”范畴,如《素问·痿论》云:“骨枯而髓减, 发为骨痿。”中老年后往往出现腰背疼痛、弯腰活动受限、驼背畸形等表现,又可属“痹证”范畴。由此可见KOA与OP二者均有痿痹并存的病机特点。绝经后女子因天癸枯竭,阳明脉衰导致脾肾亏虚,精气虚羸且化生乏源,使精少髓虚,骨弱不坚,是KOA合并OP发病的基础,也是致“痿”根源。因脏腑功能减退而产生瘀血、痰浊阻碍气血运行则是致“痹”根源。女性又有着易郁善虑的情志特点,加之虚、瘀、痰三者共同影响气机运行,而形成郁滞闭结的病理状态极易形成“痿痹致郁”,若郁久不解又可“郁致痿痹”,最终形成“痿痹-郁-痿痹”的恶性循环。

西医关于KOA与OP的共同病理机制的研究多集中在性激素、细胞因子、骨代谢、生物力学、微循环障碍、脂代谢等方面[10-12]。随着近年来社会心理健康问题的日益严重,精神心理因素对KOA与OP病理机制影响也越来越受到学者们的关注[6,13-14]。由此可见,绝经后KOA合并OP的中医病机“虚、瘀、痰、郁”与西医病理机制有着诸多相似、相通之处。

2 绝经后KOA合并OP的基本病机-虚、瘀、痰、郁

2.1 虚-脾肾亏虚

2.1.1肾虚-癸竭-髓减-骨弱不坚:《医经精义》曰:“肾藏精,精生髓,髓养骨,故骨者,肾之合也,髓者,精之所生也,精足则髓足,髓在骨内,髓足则骨强。”说明肾主骨生髓的功能实际上是肾中所藏精气对机体生长发育促进作用的具体表现,且骨质的强韧有赖于肾精的充足和骨髓的盈满。《素问·上古天真论》认为女子年过“七七”之后,天癸渐竭。天癸乃由肾中先天精气所化,天癸的衰竭直接反映着绝经后女子肾中精气处于匮乏的生理状态。精血津液相互化生,若绝经后肾虚精亏,精不化血,血脉空虚,津液失充,致使关节软骨失去滑液的濡养,则关节失去正常屈伸。即如《针灸甲乙经》所载: “液脱者骨痹,屈伸不利”。同时,中医认为关节软骨与骨为一整体,皆秉肾中先天之精而生,若肾精不足,髓减骨弱,易致关节软骨退化与病变[15]。此外,《灵枢·本神》云:“精伤则骨酸痿厥。”《素问·痿论》亦曰:“骨枯而髓减,故足不任身,发为骨痿。”说明肾精亏虚,生髓无源不仅导致关节软骨退化与病变,亦会使骨枯不坚,骨质流失而失于致密发为骨痿。现代医学认为女性天癸衰竭的标志是卵巢功能衰退所致的外周血液雌激素与孕酮水平的急骤下降[16]。然而雌激素水平的下降不仅会减弱其对白介素(interleukin,IL)-1/6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等炎症因子诱导的破骨细胞(osteoclast,OC)合成、软骨基质分解的抑制作用,导致骨吸收增强、软骨破坏加速,造成全身骨质流失与骨关节疾病发生,同时软骨下骨的骨代谢失衡会导致软骨下骨微结构破坏与骨重塑频发,改变关节局部应力平衡状态,进一步加速关节软骨的退变[17-19]。此外雌激素的缺乏会导致骨髓间充质干细胞(BMSCs)衰老[20]。BMSCs是一种人体骨髓的多潜能成体干细胞,可以分化为成骨细胞(osteoblast,OB)、OC、脂肪细胞、软骨细胞和成肌细胞,与中医学“肾精”的功能高度相似[21-22]。BMSCs的衰老不仅导致其增殖和成骨能力降低,加速骨质流失,而且其动员、迁移能力也会下降,导致在软骨损伤时,参与软骨修复再生的BMSCs减少,从而促进OA合并OP的形成[23-24]。而中医通过补肾法可以促进BMSCs增殖、分化功能,并能促进卵泡的发育,从而保护和改善巢功能[25]。

2.1.2脾虚-精乏-肉痿-肌骨失衡:《素问·上古天真论》中认为女子自“五七”之后开始衰老,表现为阳明胃气的衰减。脾胃同居中焦,互为表里,病理状态下胃气的衰减必然会影响的脾主运化的功能。《医宗必读》指出脾肾有“相赞之功能”[26]。脾与肾在生理上密切相关,相互资生,相互促进。《素问·五脏生成》又言:“肾之合骨也,……其主脾也。”说明肾主合骨也和脾的功能密切相关。具体可表现为脾通过运化水谷精微持续不断地培育和充养肾中精气,使之逐渐充盈和成熟进而实现肾主合骨的功能。若脾胃亏虚,受纳与运化功能失常,水谷精微化生匮乏,肾中精气失滋,则进一步加重骨弱不坚。《素问·太阴阳明论》:“脾病而四肢不用。”脾主肌肉,若脾胃亏虚,谷精乏源,肌肉四肢失于濡养,进而痿废失用。《灵枢·经脉》曰:“骨不濡,则肉不能着也;骨肉不相亲,则肉软却。”说明了骨骼与肌肉具有协同退变的病理特点。所以脾肾健旺,骨肉相亲,则肌骨强健有力,关节灵活自如。反之脾肾皆虚,肉萎骨弱,肌骨失衡,导致关节退变与骨质流失。现代医学认为肌肉与骨骼二者相辅相成,互相协调是人体运动系统保持动态平衡的基础,这与中医“骨肉相亲”理论不谋而合[27]。若肌骨失衡,一则会引起关节表面的机械应力发生改变,导致关节软骨退变加速,并且使关节的稳定性降低,下肢力线的异常进而产生关节内翻畸形[28];二则导致肌肉对骨骼的应力刺激降低,使骨质生成障碍,骨密度和骨强度下降,出现失用性骨丢失[27]。有研究发现,肌肉减少症的出现往往伴随着炎症因子(如IL-6和TNF-α)水平的增加[29]。然而继发性炎症是OA与OP发病机制的主要因素[30]。此外,骨骼肌运动时还可以释放鸢尾素(一种肌源性细胞因子),其具有恢复肌肉强度、逆转肌肉萎缩的作用[31]。体外培养研究发现鸢尾素既可以直接靶向软骨细胞,增强软骨细胞合成并抑制软骨基质分解,又能直接靶向OB,促进OB增殖、分化和矿化,其作用机制可能与P38 MAPK等信号通路有关[32-33]。可见鸢尾素对肌骨均有显著的正向作用。但是在一项纳入了215名患者的临床研究中发现KOA患者骨骼肌中的鸢尾素表达会明显降低[34]。由上可知肌骨失衡是KOA合并OP疾病进展的重要阶段,但目前缺少关于中医药、KOA合并OP、鸢尾素三者间的相关性研究,未来进一步探索三者之间的关系将有重要意义。

2.2 瘀-瘀阻血脉

《血证论》曰:“凡是疼痛, 皆瘀血凝滞之故也。” KOA合并OP临床以关节和(或)腰背部疼痛为主症,说明本病存在着瘀血内生,痹阻血脉,不通则痛的病机特点。本病瘀血内生的主要原因具体可分三个方面:其一,脾肾亏虚使肾气不足,元气无根,脾失运化,元气失养,最终导致元气亏虚。元气不足则易为邪气所害,邪气停留则会闭遏气机,阻碍血行,最终导致瘀血内生,而生痹痛;其二,《医林改错》载:“元气既虚, 必不能达于血管, 血管无气, 必停留而瘀。”说明元气不足推动无力则血行缓滞而形成瘀血;其三,脾肾不足亦会导致血液化生乏源,使脉道失于血液濡养而变得涸涩且失于柔润,进而促进瘀血的生成。由此可见,脾肾功能的减退是产生瘀血这一病理产物同时形成血瘀这一病理状态的主因。若血瘀的病理状态不能得到及时有效的干预,一方面会使得经络气血不通加剧关节、腰背部疼痛,若血瘀较甚则可能导致关节肿胀,脉络迂曲;另一方面会阻碍气血输布于骨与关节,使之得不到气血的濡养进而加速了关节软骨的退变与骨质的破坏。

中医学所论述的血脉,与现代医学所指的血液循环较为类似。血瘀证会导致患者具有全身或局部各种形式的微循环功能的紊乱,造成血细胞凝集以及代谢产物堆积,组织缺血、缺氧,甚至变性、坏死等结果[35]。有研究发现OA患者的软骨下骨的循环动力学的特征表现为静脉流出淤滞和动脉流入减少,骨骼循环瘀滞会使得软骨下骨的理化微环境发生改变(包括灌注减少、缺氧和骨内高压),这些改变可对成骨细胞因子合成产生影响,可能导致骨小梁重塑并改变软骨细胞表型,进而使软骨基质降解和钙化[11,36-37]。另一项研究认为女性体内血瘀以及血细胞参数的异常改变而引起的骨内微循环障碍,是形成OP的重要病理基础[38]。由此说明血液微循环障碍是形成绝经后KOA合并OP重要病理过程。现代药理研究发现骨碎补、当归、丹参等活血化瘀中药均可保护软骨并能抑制骨吸收,具有同时防治OA与OP的作用[39]。

2.3 痰-痰窜肌骨

《素问·逆调论》云:“肾者水脏,主津液。”表现为肾气的蒸腾气化作用决定着水液的生成与输布。《景岳全书·肿胀》又云:“水惟畏土,故其制在脾。”生理状态下,脾肾二者互通互助、密切协作,水得土制,则不会泛益为痰。若脾肾功能衰退可导致肾气对水液的蒸腾气化功能减退,水液停积不化,凝聚成痰,且使得脾运化水谷精微的功能失常,水湿聚积,成饮化痰。此外,上文所提到的血瘀也会使津液输布障碍而促进痰的形成。《类证治裁》曰:“痰则随气升降,遍身皆到,……在经络则肿,在四肢则痹。”《证治汇补·痰证》载:“遍身疼痛者,痰入骨也。”在本病的进展中,痰随着气机的升降而四处为患,窜至皮肉筋骨,影响经脉气血的运行则导致躯干及肢体关节痛,功能障碍。《证治汇补·痰证》又载:“(痰)聚于肾,多胫膝酸软。”说明若痰邪久滞,亦可窜致脏腑经络进而加速脏腑功能的衰退进而影响肾主骨与脾主肉的功能,从而促进疾病的发生发展。

《中医痰证诊断标准》中指出血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG) 、低密度脂蛋白(LDL) 与痰证有相关性且特异性较强,可作为诊断痰证的客观指标[40]。一项中医体质的相关性研究中发现痰湿体质可出现免疫细胞功能紊乱、比例失衡使机体处于慢性炎症状态,同时痰湿体质还是脂代谢相关指标(TC、TG、LDL)紊乱的重要因素[41]。近几年来,大量研究发现高脂血症(脂代谢紊乱)患者会释放脂肪细胞因子和IL-1/6、TGF-α等炎性因子,二者具有协同上调TIMP的作用,诱发软骨细胞加速凋亡促进OA形成,并且释放的炎性因子能增强OC分化促进骨吸收从而形成OP[12,42-43]。此外,BMSCs成脂与成骨分化存在竞争,在衰老或骨重塑异常的条件下BMSCs向成骨、成脂和软骨分化发生失衡,导致骨髓脂肪的堆积[44-45]。目前研究尚未找到可以同时有效诱导BMSCs成骨和软骨分化的靶点,所以笔者认为通过抑制BMSCs成脂分化未来有希望成为治疗KOA合并OP的重要途径。

2.4 郁-郁滞渐生

《仁术便览》提出:“诸病久,亦皆有郁。”绝经后KOA合并OP属于慢性进展行性疾病,所以“郁”在本病的发生发展中扮演重要的角色。郁有狭义与广义之分,由社会心理因素所致的一种精神情志类疾病称为狭义之郁。《胎产秘书》:“妇人多忧思忿怒。”《医方集解·补养之剂》:“肾精不足则志气衰。”说明女性绝经后癸竭精乏会导致其易于情绪失稳的生理特点更为明显。本病临床表现上以骨与关节疼痛痛、功能障碍为主症,随着症状日趋严重,出现骨折、残疾等进而影响到日常工作生活,极易造成患者产生焦虑、抑郁等负面情绪。广义之郁泛指由多种因素导致郁滞、闭结不通的病理状态。在本病中,由于脾肾亏虚使肝体失养,病理产物(瘀、痰)阻碍气机,导致肝脏的疏泄功能失常而最终形成郁滞闭结的病理状态。《柳州医话》又指出:“七情之病,必由肝起。”肝脏的疏泄功能的失常,又会引起或加重负面情绪的表现。此外,《灵枢·本神》:“愁忧者气闭塞而不行。”《素问·举痛论》:“暴乐暴苦,始乐后苦,皆伤精气。”若情志之郁不能得到有效缓解,不仅会引起气机郁滞加重瘀、痰对肌骨脉络的阻滞,同时也会伤及脏腑精气,使得脾肾亏虚更甚,而加重本病。

现代医学认为由于绝经期女性体内的雌激素水平显著降低而使下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴系统功能紊乱常导致焦虑、抑郁等负面情绪的出现[46]。有研究发现慢性肌肉骨骼疼痛(包括关节、腰部)也是引起或加重患焦虑、抑郁的关键因素[13]。除社会心理因素以及临床症状可诱发情绪障碍外,KOA与OP的内在生物学机制也会引起焦虑、抑郁的发生。目前研究认为外周细胞因子(如KOA患者主要升高的炎性因子IL-6)可以作用于远离关节的中枢神经系统,进而可能影响抑郁症的发生,同时OP引起骼内分泌因子骨钙素和脂质蛋白2水平下降,从而影响下丘脑对神经功能的影响,亦可诱导抑郁症的发生发展[14,47]。若患者长期处于抑郁、焦虑等负面情绪下,不仅影响HPO轴功能,还直接影响卵巢的功能,从而影响骨的代谢。抑郁症还可以通过增加中枢神经的敏感度使得患者感受到的慢性疼痛更为剧烈,又可以通过刺激交感神经系统影响骨吸收和骨重建过程导致骨质流失去[13,46,48]。因此,绝经后KOA合并OP诱发或加重焦虑、抑郁,精神心理因素又促进疾病的发生发展进而加重临床症状,最终二者形成恶性循环。

3 小结与展望

绝经后KOA合并OP有着进行性加重、迁延难愈的特点,对患者身体与心理均造成不同程度的影响。笔者依据中医理论把绝经后KOA合并OP的病机演变规律归纳为“虚、瘀、痰、郁”,并探析了中医病因病机与西医病理机制的相通之处,使得中西医理论有机的结合,有助于在临床工作中对绝经后KOA合并OP有更科学全面、系统深入的认识。

目前关于中医药治疗KOA合并OP的临床与基础研究尚不充分,且相关中医药干预机制的研究也不够深入。基于本文探讨,未来运用中医补肾健脾、祛瘀化痰、疏肝解郁等治疗方法,或将能通过调控雌激素、炎症因子、鸢尾素水平、BMSCs分化、骨微循环障碍、脂代谢、HPO轴等多种途径防治绝经后KOA合并OP,以验证中医药干预绝经后KOA合并OP的临床疗效,为临床诊疗工作提供更多科学依据。