瑞格列奈联合格列本脲治疗妊娠期糖尿病的效果及对血清FBG、2 hPG、NGAL的影响*

肖淑，余丽金，孙楠，邹玉珠

（海南现代妇女儿童医院 产科，海南 海口 571100）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）发病率呈增长趋势，各地区和国家筛查、诊断GDM的时间多处于妊娠24～28周，若不及时处理，不仅会增加子痫前期、巨大儿、剖宫产、新生儿低血糖、早产、产后出血等不良妊娠结局，还会导致GDM妇女及其子代发生肥胖、高血压、2型糖尿病等代谢性疾病的风险增加[1-3]。GDM发病机制较复杂，有研究显示，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）作为一种天然免疫蛋白，介导炎症、肥胖、感染等病理生理反应，可能通过胰岛素抵抗、高血糖和体内炎症反应等机制参与GDM的发生、发展[4]。

格列本脲是目前治疗GDM较成熟的口服降糖药物，可拮抗肝糖原分解，刺激胰岛β细胞分泌大量胰岛素，纠正糖代谢异常；而瑞格列奈作为一种新型非磺酰脲类药物，已被临床证实可有效促进胰岛素分泌，实现快速降糖目的，效果较磺酰胺类药物更为显著，且对正常β细胞合成胰岛素功能无明显影响[5-6]。但关于其联合格列本脲用于治疗GDM的效果及对糖代谢指标和血清NGAL水平的影响仍缺乏高质量的临床研究。为此，本研究旨在分析瑞格列奈联合格列本脲治疗GDM的临床效果及对糖代谢指标和血清NGAL水平的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020年1月—2023年1月海南现代妇女儿童医院收治的GDM患者112例，以随机数字表法分为对照组（格列本脲治疗）和观察组（瑞格列奈联合格列本脲治疗），每组56例。两组年龄、孕前体质量指数（body mass index，BMI）、孕周、孕次、孕产史比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

表1 两组基础资料比较 （n=56）

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①满足GDM诊断标准[7]；②单胎妊娠；③在本院接受规律产前检查及分娩；④根据药物说明书，格列本脲起始剂量为2.5 mg/次，瑞格列奈起始剂量为0.5 mg/次。

1.2.2 排除标准 ①严重肝、心、肾及肺功能不全；②人工受孕、双胎或多胎妊娠；③应用辅助生殖技术受孕；④妊娠期高血压疾病等其他妊娠并发症；⑤血液系统、内分泌系统等疾病；⑥代谢功能障碍、甲状腺疾病、多囊卵巢综合征；⑦胰腺炎、胃肠道出血等慢性病史；⑧胎儿宫内死亡；⑨对研究药物过敏；⑩严重精神疾病。

1.3 治疗方法

所有患者采取饮食控制、合理运动等基础治疗。对照组在上述基础治疗前提下口服格列本脲（天津太平洋制药有限公司，国药准字H12020790，规格2.5 mg/片），以2.5 mg/d开始，按照患者血糖水平进行剂量调整，最大用药剂量为10 mg/d。观察组在对照组治疗基础上给予瑞格列奈（丹麦诺和诺德公司，注册证号H20171153，规格1.0 mg/片），餐前15～30 min口服，3次/d，初始剂量0.5 mg/次，按照患者血糖水平进行剂量调整，单次最大剂量4 mg，单日最大剂量≤16 mg。两组治疗12周后进行观察，如患者血糖仍未达标，记录数据后使用胰岛素治疗。

1.4 评价指标

1.4.1 糖代谢指标 于治疗前和治疗后（分娩前）采集患者空腹肘静脉血5 mL，3 500 r/min离心10 min，离心半径6 cm（北京东方珠峰生物技术开发有限公司ID-Centrifuge 12 SⅡ型离心机），取上层血清储存-80 ℃冰箱冷冻保存。应用全自动生化分析仪（北京宏润达科技发展有限公司YDA-240型）葡萄糖氧化酶法试剂盒（上海羽哚生物科技有限公司）检测空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）和餐后2 h血糖（2-hour postprandial glucose，2 hPG）；应用全自动糖化血红蛋白分析仪（日本ARKRAY公司HA-8180型）和酶联免疫吸附试验试剂盒（上海化邦生物科技有限公司）检测糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）。

1.4.2 血清NGAL、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）、胱抑素C（Cystatin C，CysC）水平 酶联免疫吸附试验试剂盒（上海烜雅生物科技有限公司）检测NGAL和Hcy，胶乳增强免疫比浊法试剂盒（上海羽哚生物科技有限公司）检测CysC。

1.4.3 血清Irisin、人源甘丙肽（Galanin，GAL）水平 酶联免疫吸附试验试剂盒（武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司）检测Irisin和GAL。

1.4.4 母婴结局 所有患者随访至分娩，统计两组母婴结局，包括胎膜早破、羊水过多、新生儿低血糖症等。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后糖代谢指标的变化

两组治疗前后FBG、2 hPG和HbA1c的差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗前后FBG、2 hPG和HbA1c的差值均高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后糖代谢指标的差值比较（n=56，±s）

表2 两组治疗前后糖代谢指标的差值比较（n=56，±s）

组别观察组对照组t 值P 值FBG差值/（mmol/L）4.51±0.88 2.81±0.57 12.133 0.000 2 hPG差值/（mmol/L）5.77±1.26 3.36±0.97 11.342 0.000 HbA1c差值/%3.33±0.51 1.98±0.21 18.317 0.000

2.2 两组治疗前后血清GAL、Irisin水平的变化

两组治疗前后血清GAL、Irisin的差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗前后血清GAL、Irisin水平的变化均大于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血清GAL和Irisin的差值比较（n=56，±s）

表3 两组治疗前后血清GAL和Irisin的差值比较（n=56，±s）

组别观察组对照组t 值P 值GAL差值/（pg/mL）6.65±0.89 3.10±0.59 24.879 0.000 Irisin差值/（ng/mL）-117.13±5.75-82.44±6.64 29.555 0.000

2.3 两组治疗前后血清NGAL、Hcy和CysC水平的变化

两组治疗前后血清NGAL、Hcy和CysC的差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗前后NGAL、Hcy和CysC水平的差值均高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清NGAL、Hcy和CysC的差值比较（n=56，±s）

表4 两组治疗前后血清NGAL、Hcy和CysC的差值比较（n=56，±s）

组别观察组对照组t 值P 值NGAL差值/（μg/L）29.29±2.56 21.98±1.53 18.342 0.000 Hcy差值/（μmol/L）6.48±1.03 4.52±0.87 10.879 0.000 Cys C差值/（mg/L）0.64±0.15 0.44±0.16 6.824 0.000

2.4 两组母婴结局比较

两组产程延长、妊娠高血压、羊水过多、胎膜早破的发生率比较，经χ2检验，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组早产儿、新生儿低血糖症的发生率比较，经χ2检验，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组早产儿、新生儿低血糖症的发生率均低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组母婴结局比较 [n=56，例（%）]

3 讨论

GDM作为孕期常见并发症之一，与胰岛素分泌量相对不足密切相关，临床多表现为糖、蛋白质和脂肪的代谢紊乱[8]。炎症反应、免疫反应、遗传、自身胰岛功能缺陷、胰岛素抵抗等均可能导致该病的发病[9-10]。格列本脲属于磺酰脲类降糖剂，在糖原异生、肝脏糖原分解等方面具有抑制作用，可有效减少葡萄糖生成，提高门静脉胰岛素水平，降低孕妇血糖水平[11-12]。瑞格列奈属于非磺酰脲类药物，可通过刺激胰岛素细胞分泌大量胰岛素而发挥降糖效应，联合二甲双胍可显著增强胰岛素分泌及其生物作用，控制血糖水平[13-14]。

本研究结果发现，观察组治疗12周后，FBG、2 hPG和HbA1c的差值高于对照组，提示瑞格列奈联合格列本脲治疗可有效控制GDM患者血糖水平[15]。魏建勋等[16]研究显示，格列本脲可有效降低GDM患者FBG、2 hPG和HbA1c水平，缩短血糖达标时间。卫华琴等[17]研究显示，瑞格列奈可有效降低2型糖尿病患者FBG和HbA1c水平，控制血糖效果明显。格列本脲属于磺酰脲类口服降糖药物，可通过刺激胰岛β细胞上的钙离子通道，诱导胰岛β细胞分泌释放大量胰岛素，并可有效减慢肝脏对胰岛素的清除，提高组织对胰岛素的敏感性，从而有效发挥降糖效应。瑞格列奈作为一种早相胰岛素促泌剂，促胰岛素分泌作用起效迅速，能有效促进早相胰岛素分泌，降低餐后血糖。瑞格列奈联合格列本脲治疗具有协同作用，可增强GDM患者对胰岛素的敏感性，增加胰岛素含量，更好地发挥降糖作用[18]。

本研究中，观察组治疗前后Hcy和CysC水平的差值高于对照组，提示瑞格列奈联合格列本脲治疗可有效下调GDM患者血清Hcy、CysC水平。Hcy是糖尿病和血管性疾病的独立危险因素，在GDM患者血清中高表达，与血糖水平密切相关，而CysC与GDM患者血管内皮细胞损伤、炎症反应密切相关[5，19]。有研究显示，瑞格列奈联合格列本脲对降低GDM患者机体炎症反应、改善胰岛素抵抗、控制血糖水平都具有良好的效果[14]。瑞格列奈联合格本脲治疗可有效调节GDM患者代谢紊乱状态，有利于减轻炎症反应，改善胰岛素抵抗[20]。

本研究中，观察组治疗前后血清NGAL、GAL、Irisin水平的变化大于对照组，提示瑞格列奈联合格列本脲治疗可能通过下调血清NGAL和GAL水平、上调血清Irisin水平来改善胰岛素抵抗。有研究显示，NGAL高表达对噻唑烷二酮有抑制作用，而噻唑烷二酮可改善机体对胰岛素的敏感性，故NGAL高表达可能通过增加胰岛素抵抗来介导GDM病情进展[21]。还有研究显示，NGAL高表达可能通过参与炎症反应，介导胰岛素抵抗的发生，最终诱发GDM；另外，其可能通过下调皮下脂肪组织中葡萄糖转运蛋白1和葡萄糖转运蛋白4的表达，影响葡萄糖摄取，进而引发GDM[22-23]。而GAL介导胰岛素分泌，调节机体外周组织对胰岛素的敏感性，在糖尿病患者血清中高表达，与血浆葡萄糖水平呈正相关；Irisin可刺激白色脂肪消耗，改善机体能量代谢，与胰岛素抵抗呈负相关[24-25]。格列本脲血清蛋白结合率较高，经分解至乙烯-羟基格列苯脲来发挥降糖效应，纠正机体营养物质代谢失衡，调节胰岛素抵抗，改善机体对胰岛素的敏感性，控制血糖水平。而瑞格列奈联合格列本脲治疗可调节GDM患者慢性炎症状态，改善胰岛β细胞受损程度，诱导胰岛β细胞功能恢复，下调血清NGAL和GAL水平，上调血清Irisin水平，抑制胰岛素抵抗[26-27]。

本研究中，观察组早产儿、新生儿低血糖症的发生率低于对照组，提示瑞格列奈联合格列本脲治疗的安全性较好，可规避营养物质代谢紊乱所致妊娠结局不良，推测原因可能是格列本脲可提高患者体内细胞对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖利用，并能改善母体的胰岛素抵抗情况，降低血糖水平，这有助于减少母体高血糖对胎儿的影响，从而减少新生儿低血糖症发生[28]。而瑞格列奈通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来控制血糖水平，在妊娠期糖尿病期间使用可降低血糖水平，减少胎儿暴露在高血糖环境下的时间，从而降低早产风险[29]。

综上所述，瑞格列奈联合格列本脲治疗能有效改善GDM患者血糖水平与妊娠结局，降低血清NGAL、Hcy、CysC和GAL水平，升高血清Irisin水平，改善胰岛素抵抗。