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瑞格列奈联合格列本脲治疗妊娠期糖尿病的效果及对血清FBG、2 hPG、NGAL的影响*

2024-04-01肖淑余丽金孙楠邹玉珠

中国现代医学杂志 2024年6期
关键词:格列本列奈瑞格

肖淑,余丽金,孙楠,邹玉珠

(海南现代妇女儿童医院 产科,海南 海口 571100)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)发病率呈增长趋势,各地区和国家筛查、诊断GDM的时间多处于妊娠24~28周,若不及时处理,不仅会增加子痫前期、巨大儿、剖宫产、新生儿低血糖、早产、产后出血等不良妊娠结局,还会导致GDM妇女及其子代发生肥胖、高血压、2型糖尿病等代谢性疾病的风险增加[1-3]。GDM发病机制较复杂,有研究显示,中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)作为一种天然免疫蛋白,介导炎症、肥胖、感染等病理生理反应,可能通过胰岛素抵抗、高血糖和体内炎症反应等机制参与GDM的发生、发展[4]。

格列本脲是目前治疗GDM较成熟的口服降糖药物,可拮抗肝糖原分解,刺激胰岛β细胞分泌大量胰岛素,纠正糖代谢异常;而瑞格列奈作为一种新型非磺酰脲类药物,已被临床证实可有效促进胰岛素分泌,实现快速降糖目的,效果较磺酰胺类药物更为显著,且对正常β细胞合成胰岛素功能无明显影响[5-6]。但关于其联合格列本脲用于治疗GDM的效果及对糖代谢指标和血清NGAL水平的影响仍缺乏高质量的临床研究。为此,本研究旨在分析瑞格列奈联合格列本脲治疗GDM的临床效果及对糖代谢指标和血清NGAL水平的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020年1月—2023年1月海南现代妇女儿童医院收治的GDM患者112例,以随机数字表法分为对照组(格列本脲治疗)和观察组(瑞格列奈联合格列本脲治疗),每组56例。两组年龄、孕前体质量指数(body mass index,BMI)、孕周、孕次、孕产史比较,差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。本研究经医院医学伦理委员会批准,患者及其家属均签署知情同意书。

表1 两组基础资料比较 (n=56)

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①满足GDM诊断标准[7];②单胎妊娠;③在本院接受规律产前检查及分娩;④根据药物说明书,格列本脲起始剂量为2.5 mg/次,瑞格列奈起始剂量为0.5 mg/次。

1.2.2 排除标准 ①严重肝、心、肾及肺功能不全;②人工受孕、双胎或多胎妊娠;③应用辅助生殖技术受孕;④妊娠期高血压疾病等其他妊娠并发症;⑤血液系统、内分泌系统等疾病;⑥代谢功能障碍、甲状腺疾病、多囊卵巢综合征;⑦胰腺炎、胃肠道出血等慢性病史;⑧胎儿宫内死亡;⑨对研究药物过敏;⑩严重精神疾病。

1.3 治疗方法

所有患者采取饮食控制、合理运动等基础治疗。对照组在上述基础治疗前提下口服格列本脲(天津太平洋制药有限公司,国药准字H12020790,规格2.5 mg/片),以2.5 mg/d开始,按照患者血糖水平进行剂量调整,最大用药剂量为10 mg/d。观察组在对照组治疗基础上给予瑞格列奈(丹麦诺和诺德公司,注册证号H20171153,规格1.0 mg/片),餐前15~30 min口服,3次/d,初始剂量0.5 mg/次,按照患者血糖水平进行剂量调整,单次最大剂量4 mg,单日最大剂量≤16 mg。两组治疗12周后进行观察,如患者血糖仍未达标,记录数据后使用胰岛素治疗。

1.4 评价指标

1.4.1 糖代谢指标 于治疗前和治疗后(分娩前)采集患者空腹肘静脉血5 mL,3 500 r/min离心10 min,离心半径6 cm(北京东方珠峰生物技术开发有限公司ID-Centrifuge 12 SⅡ型离心机),取上层血清储存-80 ℃冰箱冷冻保存。应用全自动生化分析仪(北京宏润达科技发展有限公司YDA-240型)葡萄糖氧化酶法试剂盒(上海羽哚生物科技有限公司)检测空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和餐后2 h血糖(2-hour postprandial glucose,2 hPG);应用全自动糖化血红蛋白分析仪(日本ARKRAY公司HA-8180型)和酶联免疫吸附试验试剂盒(上海化邦生物科技有限公司)检测糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)。

1.4.2 血清NGAL、同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)、胱抑素C(Cystatin C,CysC)水平 酶联免疫吸附试验试剂盒(上海烜雅生物科技有限公司)检测NGAL和Hcy,胶乳增强免疫比浊法试剂盒(上海羽哚生物科技有限公司)检测CysC。

1.4.3 血清Irisin、人源甘丙肽(Galanin,GAL)水平 酶联免疫吸附试验试剂盒(武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司)检测Irisin和GAL。

1.4.4 母婴结局 所有患者随访至分娩,统计两组母婴结局,包括胎膜早破、羊水过多、新生儿低血糖症等。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0统计软件。计量资料以均数±标准差(±s)表示,比较用t检验;计数资料以构成比或率(%)表示,比较用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后糖代谢指标的变化

两组治疗前后FBG、2 hPG和HbA1c的差值比较,经t检验,差异均有统计学意义(P<0.05);观察组治疗前后FBG、2 hPG和HbA1c的差值均高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后糖代谢指标的差值比较(n=56,±s)

表2 两组治疗前后糖代谢指标的差值比较(n=56,±s)

组别观察组对照组t 值P 值FBG差值/(mmol/L)4.51±0.88 2.81±0.57 12.133 0.000 2 hPG差值/(mmol/L)5.77±1.26 3.36±0.97 11.342 0.000 HbA1c差值/%3.33±0.51 1.98±0.21 18.317 0.000

2.2 两组治疗前后血清GAL、Irisin水平的变化

两组治疗前后血清GAL、Irisin的差值比较,经t检验,差异均有统计学意义(P<0.05);观察组治疗前后血清GAL、Irisin水平的变化均大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清GAL和Irisin的差值比较(n=56,±s)

表3 两组治疗前后血清GAL和Irisin的差值比较(n=56,±s)

组别观察组对照组t 值P 值GAL差值/(pg/mL)6.65±0.89 3.10±0.59 24.879 0.000 Irisin差值/(ng/mL)-117.13±5.75-82.44±6.64 29.555 0.000

2.3 两组治疗前后血清NGAL、Hcy和CysC水平的变化

两组治疗前后血清NGAL、Hcy和CysC的差值比较,经t检验,差异均有统计学意义(P<0.05);观察组治疗前后NGAL、Hcy和CysC水平的差值均高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清NGAL、Hcy和CysC的差值比较(n=56,±s)

表4 两组治疗前后血清NGAL、Hcy和CysC的差值比较(n=56,±s)

组别观察组对照组t 值P 值NGAL差值/(μg/L)29.29±2.56 21.98±1.53 18.342 0.000 Hcy差值/(μmol/L)6.48±1.03 4.52±0.87 10.879 0.000 Cys C差值/(mg/L)0.64±0.15 0.44±0.16 6.824 0.000

2.4 两组母婴结局比较

两组产程延长、妊娠高血压、羊水过多、胎膜早破的发生率比较,经χ2检验,差异均无统计学意义(P>0.05)。两组早产儿、新生儿低血糖症的发生率比较,经χ2检验,差异均有统计学意义(P<0.05);观察组早产儿、新生儿低血糖症的发生率均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组母婴结局比较 [n=56,例(%)]

3 讨论

GDM作为孕期常见并发症之一,与胰岛素分泌量相对不足密切相关,临床多表现为糖、蛋白质和脂肪的代谢紊乱[8]。炎症反应、免疫反应、遗传、自身胰岛功能缺陷、胰岛素抵抗等均可能导致该病的发病[9-10]。格列本脲属于磺酰脲类降糖剂,在糖原异生、肝脏糖原分解等方面具有抑制作用,可有效减少葡萄糖生成,提高门静脉胰岛素水平,降低孕妇血糖水平[11-12]。瑞格列奈属于非磺酰脲类药物,可通过刺激胰岛素细胞分泌大量胰岛素而发挥降糖效应,联合二甲双胍可显著增强胰岛素分泌及其生物作用,控制血糖水平[13-14]。

本研究结果发现,观察组治疗12周后,FBG、2 hPG和HbA1c的差值高于对照组,提示瑞格列奈联合格列本脲治疗可有效控制GDM患者血糖水平[15]。魏建勋等[16]研究显示,格列本脲可有效降低GDM患者FBG、2 hPG和HbA1c水平,缩短血糖达标时间。卫华琴等[17]研究显示,瑞格列奈可有效降低2型糖尿病患者FBG和HbA1c水平,控制血糖效果明显。格列本脲属于磺酰脲类口服降糖药物,可通过刺激胰岛β细胞上的钙离子通道,诱导胰岛β细胞分泌释放大量胰岛素,并可有效减慢肝脏对胰岛素的清除,提高组织对胰岛素的敏感性,从而有效发挥降糖效应。瑞格列奈作为一种早相胰岛素促泌剂,促胰岛素分泌作用起效迅速,能有效促进早相胰岛素分泌,降低餐后血糖。瑞格列奈联合格列本脲治疗具有协同作用,可增强GDM患者对胰岛素的敏感性,增加胰岛素含量,更好地发挥降糖作用[18]。

本研究中,观察组治疗前后Hcy和CysC水平的差值高于对照组,提示瑞格列奈联合格列本脲治疗可有效下调GDM患者血清Hcy、CysC水平。Hcy是糖尿病和血管性疾病的独立危险因素,在GDM患者血清中高表达,与血糖水平密切相关,而CysC与GDM患者血管内皮细胞损伤、炎症反应密切相关[5,19]。有研究显示,瑞格列奈联合格列本脲对降低GDM患者机体炎症反应、改善胰岛素抵抗、控制血糖水平都具有良好的效果[14]。瑞格列奈联合格本脲治疗可有效调节GDM患者代谢紊乱状态,有利于减轻炎症反应,改善胰岛素抵抗[20]。

本研究中,观察组治疗前后血清NGAL、GAL、Irisin水平的变化大于对照组,提示瑞格列奈联合格列本脲治疗可能通过下调血清NGAL和GAL水平、上调血清Irisin水平来改善胰岛素抵抗。有研究显示,NGAL高表达对噻唑烷二酮有抑制作用,而噻唑烷二酮可改善机体对胰岛素的敏感性,故NGAL高表达可能通过增加胰岛素抵抗来介导GDM病情进展[21]。还有研究显示,NGAL高表达可能通过参与炎症反应,介导胰岛素抵抗的发生,最终诱发GDM;另外,其可能通过下调皮下脂肪组织中葡萄糖转运蛋白1和葡萄糖转运蛋白4的表达,影响葡萄糖摄取,进而引发GDM[22-23]。而GAL介导胰岛素分泌,调节机体外周组织对胰岛素的敏感性,在糖尿病患者血清中高表达,与血浆葡萄糖水平呈正相关;Irisin可刺激白色脂肪消耗,改善机体能量代谢,与胰岛素抵抗呈负相关[24-25]。格列本脲血清蛋白结合率较高,经分解至乙烯-羟基格列苯脲来发挥降糖效应,纠正机体营养物质代谢失衡,调节胰岛素抵抗,改善机体对胰岛素的敏感性,控制血糖水平。而瑞格列奈联合格列本脲治疗可调节GDM患者慢性炎症状态,改善胰岛β细胞受损程度,诱导胰岛β细胞功能恢复,下调血清NGAL和GAL水平,上调血清Irisin水平,抑制胰岛素抵抗[26-27]。

本研究中,观察组早产儿、新生儿低血糖症的发生率低于对照组,提示瑞格列奈联合格列本脲治疗的安全性较好,可规避营养物质代谢紊乱所致妊娠结局不良,推测原因可能是格列本脲可提高患者体内细胞对胰岛素的敏感性,促进葡萄糖利用,并能改善母体的胰岛素抵抗情况,降低血糖水平,这有助于减少母体高血糖对胎儿的影响,从而减少新生儿低血糖症发生[28]。而瑞格列奈通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来控制血糖水平,在妊娠期糖尿病期间使用可降低血糖水平,减少胎儿暴露在高血糖环境下的时间,从而降低早产风险[29]。

综上所述,瑞格列奈联合格列本脲治疗能有效改善GDM患者血糖水平与妊娠结局,降低血清NGAL、Hcy、CysC和GAL水平,升高血清Irisin水平,改善胰岛素抵抗。

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