阻塞性睡眠呼吸暂停共病抑郁的研究进展

祁倩倩 张 义

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea,OSA）是常见的睡眠呼吸疾病，其主要特征是气道完全或部分塌陷，伴有血氧饱和度降低或夜间觉醒，主要临床表现为破坏性打鼾、睡眠期间出现呼吸暂停以及白天过度嗜睡等症状[1]。OSA 患者常感疲乏无力、注意力不集中、记忆力下降等，长期会导致患者认知功能下降，最终产生严重的精神心理疾病[2]，其中抑郁是最常见的[3]。OSA 一旦合并白天嗜睡，患者抑郁程度则明显升高[4]。虽然目前已经明确OSA 与抑郁密切相关[5]，但OSA 共病抑郁的发病机制尚未完全明确。因此仍需大量的研究对两者的关系进行进一步探索，本文就近年来关于OSA 共病抑郁的最新研究进展进行综述，为临床治疗提供方向和依据。

1 流行病学调查

抑郁是OSA 患者最为常见的共病精神疾病。在既往研究中也发现OSA 共病抑郁的患者抑郁发作的持续时间更长、病情更严重、治疗结局及预后更差[6]。国内一项关于OSA 患者的大样本调查显示，OSA 共病抑郁的患病率为47.4%[7]。而国外一项调查则显示OSA 共病抑郁的患病率达64.4%[8]。近年来，随着肥胖人群数量的增加和人口老龄化进程的加快，OSA 共病抑郁的人数也在不断增加。国内外对于两者共病的患病率调查结果并不一致，这可能与患者主观性、所用测评量表不同、研究人群不同等相关。另外也可能是由于目前OSA 患者治疗率很低，明确诊断率也较低，对患者的抑郁等情绪状态无法给予充分评价和有效干预[9]。

2 OSA 共病抑郁的发病机制

目前，多项研究证明OSA 与抑郁可相互影响，但OSA 与抑郁之间的病理生理关系还没有完全明确。两者共病的发生可能与以下几种因素有关：1）某些神经递质的释放，如5-羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱（Ach）和γ-氨基丁酸（γ-GABA）等参与了觉醒和情绪调节[10]。另外细胞因子白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF）等水平升高可加重OSA 严重程度，也可能是因OSA 导致其水平增加引起了抑郁症状。2）OSA 患者由于上气道部分梗阻或完全塌陷导致呼吸暂停，引起周期性神经生理反应而导致睡眠结构紊乱，最终造成睡眠碎片化。同时低通气还会引起夜间血红蛋白氧饱和度降低，最终造成间歇性低氧血症，可引起患者情绪的变化。3）神经影像学资料显示夜间睡眠结构紊乱，伴或不伴有低通气，均会影响疾病相关脑区结构及代谢物质的产生。4）某些脂代谢相关基因，如食欲素（orexin）[10]、瘦素受体（LEPR）、脑源性神经营养因子（BDNF）196G/G 基因型等[11]参与肥胖调节、饮食行为和新陈代谢，同时对抑郁及OSA的发生也有调节作用。但相关研究报道较少，这些物质是否同时参与了OSA 和抑郁的调节目前还未确定。接下来将对目前研究较多且被人们广泛认可的几点分别进行概述。

2.1 神经递质：5-HT

5-HT 水平低下或自身功能降低可引起抑郁发作[12]。而在OSA 患者中也有5-HT 的紊乱，5-HT 通过相应受体的介导参与呼吸调控及颏舌肌的收缩活动，激活的5-HT 能细胞群可引起颏舌肌收缩，使上呼吸道扩张，同时有促觉醒作用[13]。另外，OSA 与5-HT 基因多态性关系密切，5-HT 的A 等位基因可能是OSA 的一种易感基因[14]，5-羟色胺转运体（5-HTT）通过从突触间隙中再摄取5-HT，使突触间隙中的5-HT 水平降低，进而引起OSA 患者上气道的塌陷[13]。此外，2020 年唐婉琳等[15]进行了一项动物模型实验，该实验结果显示慢性间歇性缺氧可一定程度增加抑郁发病风险，发病机制可能与海马区的5-HT 有关。有研究发现，昼夜节律系统与对压力敏感的神经递质系统关系密切，例如5-HT 系统，而压力是抑郁发生发展的常见病因，所以可以认为5-HT 系统的紊乱会破坏昼夜节律过程并增加对抑郁的易感性[16]。因此纠正OSA 患者的缺氧或可部分改善神经损伤，减轻抑郁症状。

2.2 炎症因子

在正常生理过程中，血管内皮可参与调节一氧化氮（NO）的产生等一系列生理过程。而呼吸暂停引起的低氧血症可能导致内皮损伤，从而直接影响血管NO 的形成[17]。诱导的一氧化氮合酶还可以通过影响褪黑素的释放影响睡眠质量及抑郁发作[18]。另有研究[19]发现，OSA 患者的血清C 反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平均显著高于正常对照组。OSA 患者血清IL-6[20-21]、TNF[22]以及β-EP[23]水平也高于正常对照组，关于抑郁患者的研究同样也有上述表现[24-27]。以上这些均说明OSA与抑郁在炎症和内皮反应方面可能存在相同的致病途径。

2.3 睡眠碎片化和缺氧

睡眠碎片化是在睡眠过程中由于各种原因导致的睡眠中断和觉醒[28]。这些症状频繁发生会引起睡眠剥夺、白天嗜睡、注意力不集中、记忆力减退，甚至精神障碍。而OSA 因为呼吸道塌陷、气道阻塞等原因引起周期性神经生理反应导致睡眠结构紊乱，最终造成睡眠碎片化[29]。低通气使血红蛋白氧饱和度下降造成间歇性低氧血症，进而导致OSA 患者的肺功能显著下降[30]。以上两者共同影响患者白天清醒状态、认知功能和情绪[31]。其中睡眠碎片化可使患者出现抑郁情绪，与抑郁状态密切相关[32]。因此，睡眠碎片化和缺氧或将成为预估抑郁风险的重要指标。但也有研究发现，缺氧、睡眠碎片化、抑郁症状分别与持续注意力和反应时间相关，而抑郁症状与缺氧和睡眠碎片化无直接相关性[33]。这可能与不同的研究对象，样本量大小以及种族、人们生活方式改变等相关。在今后研究中可以增加样本量，同时注意排除OSA 相关的其他因素干扰。

2.4 神经影像学

OSA 患者多有认知功能的损伤，主要包括警觉性、注意力、执行力，但智力和学习能力保持正常水平。磁共振氢离子波谱成像（hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy, 1H-MRS）是目前的研究热点且应用广泛，可无创性观察活体生物的代谢及生化变化，分析大脑代谢物与睡眠、情绪障碍等的关联，包括γ-氨基丁酸（γ-GABA）、N-乙酰天冬氨酸（N-NAA）、肌酸（Cr）、谷氨酸化合物（Glx）、胆碱（Cho）等。Kang 等[34]的研究表明，与对照组相比，OSA 患者岛叶皮层N-NAA/Cho 值显著降低，汉密尔顿抑郁量表评分与岛叶皮层中的N-NAA/Cho值负相关，与PSQI 评分正相关，表明当大脑中某些区域的代谢降低会逐渐损伤神经元进而扩散到损害整个认知相关区域，最终导致OSA 患者出现抑郁症状[35]。此外抑郁患者背外侧前额叶（DLPFC）、大脑背侧前扣带回（DACC）等脑区活动功能降低[36]，由于其活动降低将不能抑制不良情绪，进而发展为抑郁。这些脑区与情绪的处理有密切的关系，但目前这种具体关系尚不明确，或许是因为OSA 引起大脑代谢物发生变化进而导致抑郁发生，又或是大脑代谢物变化引起OSA 和抑郁同时发生，有待进一步研究阐明。

3 OSA 共病抑郁的相关影响因素

3.1 社会心理因素

多种疾病的发生发展常常伴有不同程度的社会心理因素，目前已有多项研究证明了心理社会因素对于慢性疾病的影响。尤其OSA 也具有慢性疾病的特征，长期的睡眠质量降低和慢性缺氧状况导致患者本身生命质量逐渐下降，多数患者还伴有严重打鼾，当对家庭成员造成困扰后同样会因内疚而导致不良情绪增多，尤以抑郁更明显，患者逐渐出现情绪低落、兴趣减退、快感缺失。未经治疗的OSA 患者慢性疾病的特征可能是抑郁的发病原因之一，抑郁也同样可加重OSA 患者的病情。

3.2 人口学因素

目前，已有研究证明肥胖、高龄、性别等均与OSA 和抑郁密切相关[37]。尤其肥胖疗法，目前被认为是治疗OSA 的有效方法[38]。此外肥胖可以通过直接影响情绪，进而导致与压力相关的精神障碍，其中抑郁最常见[39]。而肥胖症作为目前重大的公共卫生疾病，与抑郁还有某些相同的生物学机制[40]，进一步证实了肥胖和抑郁之间的关系。

3.3 白天嗜睡

OSA 最常见的首发症状是日间过度嗜睡，并且在一般人群中15%～50%的OSA 患者有这种症状[41]。日间嗜睡可造成患者生命质量下降，包括经济负担的增加、交通事故风险增加、工作效率下降等[42]。而且OSA 患者的抑郁水平与日间嗜睡程度相关，一旦合并白天嗜睡，患者抑郁程度则明显升高[41]。

4 OSA 共病抑郁的治疗

4.1 手术治疗

持续正压通气治疗（continuous positive airway pressure, CPAP）被认为是治疗OSA 的首选。多项研究证明CPAP 治疗OSA 的效果显著，可有效改善OSA 患者的血气指数，提高生命质量。既往孙睿和赵芳[43]的研究显示，OSA 组在经过3 个月CPAP 治疗后患者抑郁评分明显下降。相反地也曾有研究[44]显示经过CPAP治疗6个月后患者的情绪得到了明显改善，而仅治疗3 个月则没有明显改善。但随着研究的深入与逐渐完善，最新研究显示在OSA 患者接受CPAP 治疗3 年后，不仅减少了日间嗜睡，改善了睡眠质量，还缓解了抑郁症状[45]。近年来，随着自动调节式持续气道正压通气（Auto-CPAP）应用的逐渐增多，研究发现应用Auto-CPAP 治疗对比CPAP 治疗可进一步改善患者的睡眠结构[46]，并在一定程度上可使OSA 患者的脑结构及功能恢复，改善患者的认知功能[47]，防止和延缓痴呆的发生发展，提高生命质量及预后。

4.2 物理治疗

重复经颅磁刺激（rTMS）起源于生物电运动，作为一种非侵入性治疗技术尤其适用于OSA 和抑郁的治疗。在睡眠期间刺激上呼吸道肌肉可以改善OSA 患者的呼吸，研究表明，当rTMS 与睡眠相关的神经影像学数据相结合时，可以有效调节患者的皮质兴奋性和诱导短期突触可塑性[48]。而早在2008年rTMS 就被美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人难治性抑郁[49]。OSA 和抑郁之间的种种关联表明了OSA 早期诊断和个性化治疗或许可以改善抑郁患者的治疗依从性。

4.3 药物治疗

目前，尚未有针对OSA 共病抑郁的特效药物，OSA 多选吸氧、CPAP 等非药物治疗，抑郁则多选药物治疗，但两者共病时在药物的选择上会根据患者OSA 病情严重程度有一定的限制。目前，临床已有多种抗抑郁药用于治疗抑郁，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSNRs）、三环类抗抑郁药等，但仍有部分患者的治疗效果不显著，而对于难治性抑郁临床多用非典型抗精神病药作为增效剂联合使用[50]。因多数抑郁患者伴有失眠症状，并且伴有失眠症状的患者抑郁程度及自杀风险均高于单纯抑郁患者[51]，临床医师常采用苯二氮䓬类药物治疗慢性失眠。但一项关于苯二氮䓬类药物的不良反应分析报告[52]称，苯二氮䓬类药物可能会降低患者上呼吸道的肌张力，引起喉狭窄，甚至呼吸抑制。因此对于上呼吸道扩张肌功能降低的老年人来说，在使用此类药物前尽量排除OSA。盐酸曲唑酮可以选择性地拮抗5-HT 的再摄取，除改善患者情绪外，还可改善患者的最低血氧饱和度（LSaO2）、平均血氧饱和度（MSaO2）、睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）[53]，有较高的安全有效性，改善情绪的同时减轻OSA症状。

4.4 心理治疗

心理社会因素是OSA 和抑郁发病及病情加重的共同相关因素，因此对患者心理健康的关注必不可少。对于抑郁的心理治疗是被广泛认可的，但是对于OSA 的心理治疗目前尚未有专业且标准的方法及内容，应用较多的是行为干预。对OSA 患者进行行为干预并制定个性化护理方案，可明显提高OSA 患者的生命质量和睡眠质量，提升患者及家属的满意度[54]。但目前患者对行为干预并不重视，因此需努力改善OSA 或OSA 共病抑郁患者的认知，加强宣教，提高治疗依从性。

5 总结

综上所述，OSA 共病抑郁的患病率呈逐年上升趋势，也的确有研究证明两者在某些方面存在一定相关性，OSA 的早期治疗可预防抑郁的发生发展[55]，但两者的发病机制尚未完全明确，研究结论也不尽相同。抑郁发作的三大核心症状：情绪低落、兴趣减退和快感丧失、导致劳累感增加和活动减少的精力降低，这与因OSA 引起的抑郁情绪大多重合，但对于具体的睡眠结构紊乱与不同抑郁症状之间的关系研究较少。另外，虽然目前没有治疗OSA 共病抑郁的针对性药物，但在今后的治疗中，或许可以通过对患者加强卫生健康宣教、心理疏导，以便医务工作者对患者进行准确评估和诊断，同时还可以联用抗抑郁药物甚至增效剂来提高患者的治疗满意度，尽可能地达到临床治愈。