胃癌干细胞表面标志物的研究进展

马 娇 郑小影 张易青 赵慧珍 冶俊玲

1.青海大学临床医学院，青海西宁 810000；2.青海大学附属医院病理科，青海西宁 810000

据统计，胃癌（gastric cancer，GC）的发病居全球癌症发病率的第五位，且其发病更趋于年轻化[1]。即使现已拥有先进的治疗措施，但GC 根治后的复发率及转移率仍然很高。直到推动实体肿瘤发生、发展、转移及耐药最相关的是肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）这一观点的提出。CSC 是一种具有自我更新、分化能力，启动肿瘤生长及转移潜能的独特亚群[2]；胃癌干细胞（gastric cancer stem cell，GCSC）亦是如此。近年来，愈来愈多的证据也说明包括GC 在内的多种实体肿瘤中存在由正常干细胞转化而来的CSC，进而推动肿瘤的发生、发展、耐药、复发及转移[3-4]。现如今医学研究领域的一大热点就是寻找灵敏度高、特异性强的分子标志物并探索其机制。本文就GCSC 表面标志物的研究进展进行综述，以期为GC 的靶向治疗提供更多参考。

1 GCSC 表面标志物

传统观念认为，治疗GC 的手段有手术切除及放化疗等，但近年提出的假说将GCSC 作为治疗GC 的靶点，从源头消除肿瘤，切断其复发、转移的途径，为GC 的诊断及治疗提供了新的设想。CD44 是第一个被鉴定为具有GCSC 潜能的表面标志物，这一结果首次支持了GCSC 假说，也为GC 的诊治打开了新思路[5]。相较于普通GC 细胞而言，GCSC 具有更强的侵袭、致癌及耐药性，其拥有的迁移及血管形成能力更强，对于促进GC 的发展及转移更加有利[6]。因此，探寻更新、更特异的GCSC 表面标志物，已成为新的研究趋势。

1.1 CD44

CD44 是一种分布广泛的多分子形式的膜整合蛋白，也是能够介导细胞与基质、细胞间黏附性的黏附因子。有学者将CD44+GCSC 定义为具有启动肿瘤生长和维持肿瘤自我更新能力的独特亚群，且其具有更强的致瘤性及干细胞自我更新特性[5-7]。CD44 的变异亚型CD44v6 也可以预测GC 患者的预后和治疗反应，CD44v6 增加了GC 细胞中顺铂处理的细胞存活率，CD44v6+表达的增加提示了GC 患者预后可能更差[8-9]。USP22 是泛素特异性蛋白水解酶的一员，Yang等[10]分离出具有CSC 特性的CD44+GC 细胞，构建出CD44+抗体偶联的USP22 siRNA 纳米脂质体，发现其可显著抑制CD44+GCSC 的增殖和比例，且能够选择性靶向清除CD44+GCSC。表明针对CD44+的靶向治疗将是GC 的有效方式。CD44 是最早发现、也是目前为止研究较为成熟、经典的GCSC 表面标志物，针对CD44 的变异异构体及其偶联物质的靶向治疗是目前研究的一大热点。

1.2 CD133

CD133 抗原来自造血干细胞表面的一种5 次跨膜糖蛋白，是调控干细胞功能的关键分子。Ni 等[11]发现，CD133+/CD166+GC 细胞亚群具有CSC 特性。然而也有学者研究了CD133 在GC 及非肿瘤性正常胃黏膜中的表达，发现CD133+虽然可以在GC 细胞中检测到，但其在组织学正常的胃黏膜中同样表达[12]。因此，CD133 作为GCSC 的特异性标志物尚存争议，其独特的机制需进一步探究。

1.3 重复含G 蛋白偶联受体5（recombinant leucine rich repeat containing G protein coupled receptor 5，Lgr5）

Lgr5 富含亮氨酸，能够增强Wnt/β-连环蛋白信号通路，进而刺激CSC 自我更新及增殖[13]。Lgr5 在结直肠隐窝底部的柱状细胞中高表达，并标志驱动肿瘤生长和转移的结肠癌干细胞同样在GC 中高表达[14]。Lgr5 在胃幽门腺中标记了具有自我更新的GCSC，通过Wnt 信号通路驱动了远端GC 的形成[15]。此外，突变的Lgr5+细胞能够促进浸润性肠型GC 的生长和增殖，而敲除Lgr5+细胞能够明显抑制GC 的生长[16-17]。由此可见，Lgr5+细胞具有GCSC 样特性，能够作为GCSC 表面标志物，这意味着Lgr5+细胞可以作为GC治疗的又一潜在靶点。

1.4 SOX2

SOX2，一种转录因子，是SOX 区域Y 蛋白家族成员之一，在胚胎发育中发挥重要作用。此前，SOX2已被发现在肺癌、胰腺癌、乳腺癌及结肠癌等多种肿瘤中高表达[18]；能够调节肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、迁移及耐药性，并通过维持肿瘤细胞的干性来调节肿瘤的进展和转移[19]。SOX2 也在GC 等肿瘤中充当肿瘤抑制因子，其在GC 细胞中表达下调，通过诱导细胞周期停滞从而对GC 细胞产生抗增殖作用[20]。有实验发现，Rho 鸟苷酸交换因子家族成员（FGD5）敲低抑制了GCSC 样特征，确定了一种新型FGD5/SOX2轴，其与SOX2 蛋白相互作用，通过增强SOX2 蛋白稳定性发挥GCSC 样特性[21]。总之，SOX2 有望成为GCSC标志物，但其在GC 中的调控机制还需进一步明确。

1.5 醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）

ALDH 基因位于人类12 号染色体上，通过将维生素A 氧化为视黄酸，在干细胞的早期分化中发挥作用。近几年逐步发现ALDH 除能够调节自我更新、分化、扩增及耐药性相关的细胞功能外，还可以富集来自肿瘤起始干细胞样细胞中的肿瘤细胞群，它的表达与肺癌、前列腺癌、胰腺癌等的不良预后相关[22]。ALDH 的同工酶之一（ALDH1）是一种参与细胞分化和耐药性的解毒酶，在正常细胞和CSC 中高表达。比如其在GC 中高表达，而GC 细胞的生长因ALDH1 表达的抑制而受到抑制，且有药物通过抑制ALDH1 的表达来抑制GC 的生长和逆转耐药性[23]。其另一同工酶醛脱氢酶-3A1 在GCSC 样细胞中高表达，且与GC 的异型增生、分化、分期及转移密切相关[24]。因此，推测ALDH1+细胞及醛脱氢酶-3A1 具有干细胞潜能，ALDH 及其同工酶值得深入研究。

1.6 AQP5

AQP5 是一种跨膜水通道蛋白，能够进行水分转运、参与腺体分泌，可能影响肿瘤细胞的增殖及凋亡，促进肿瘤发生、发展[25]。Tan 等[26]发现，AQP5 在胃幽门腺基底部表达。此外，AQP5+GC 细胞可以在体外没有外界因素刺激的情况下连续增殖，表明该细胞群含有潜在的GCSC，这一结果为AQP5 作为GCSC 标志物提供了更多的可能性[27]。

1.7 NME/NM23 核苷二磷酸激酶2（NME/NM23 nucleoside diphosphokinase 2，NME2）

NME 家族蛋白质由十种亚型构成，这些亚型参与了包括增殖、分化、发育等在内的多种生理病理过程[28]。其家族成员之一NME2 也被确定为一种潜在的肿瘤抑制因子，比如有学者证明了NME2 过表达减少了胃癌细胞向细胞基质的迁移和侵袭。因此，NME2的表达与胃癌分化良好且侵袭性较小的组织学表型相关，提示其可作为预测GC 侵袭性的潜在标志物[29]。也有学者发现，将NME2 敲除会导致GCSC 样细胞的活力和数量显著降低，致使细胞周期停滞在G1期，由此推测NME2 可以通过增强抗凋亡基因的表达维持GCSC 的特性[30]。那么NME2 是否可以作为GC 的潜在标志物，是否可以作为基因治疗的潜在靶点，还需要进一步研究。

2 总结及展望

本文综述了不同GCSC 标志物的研究机制及现状，随着这些标志物逐渐被发现，将更快锁定GCSC，进而得以从蛋白或基因方面分析GCSC 的表达机制，以期找到更好的治疗靶点。目前，GC 的发病机制虽尚未阐明，但已报道的如CD44、CD133、Lgr5 等GCSC表面标志物，无疑为GC 的探究跃出了一大步。同样，随着对GCSC 相关信号通路机制愈深的探索，研究者们对GC 的发生、转移、耐药性及预后等相关研究已有较为深入的了解。比如一些分子及蛋白的上调或下调通过某信号通路对于GCSC 进行调控，或者一些药物能够通过阻断或抑制信号通路的信号传导，从而成为GC 诊治的潜在靶点。总之，人们对GCSC 内外机制及细胞多能性的转录机制等还需更深入的研究。由于GCSC 标志物的复杂性及多样性，在肿瘤中具体的调控机制还未明确，因此寻找抑制GCSC 相关标志物及其靶点药物，以及寻找GC 诊治的新方向、新思路，仍然是目前临床医生与科研工作者的研究重难点。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。