海藻酸钠载药口腔速溶膜的制备及性能研究

欧阳建梅，林艳霞

（深圳湾实验室，广东 深圳 518000）

随着生物医药技术发展，传统的药物传输方式如静脉注射、糖浆和缓释胶囊等广泛应用于医学领域，然而这些方式存在药物突释、利用率低等问题[1]。为了提高给药简便性和药物持续释放能力，开发新的给药方式具有重要的意义，如载药口腔速溶膜可通过将药物有效成分负载至聚合物薄膜制得，依靠唾液浸润水化使药物快速释放[2]。

高分子材料具有良好的化学稳定性且不易与药物发生反应，使其作为载药聚合物成为可能[3]。常见的载药聚合物主要有壳聚糖、海藻酸钠（SA）、淀粉和羟丙甲基纤维素（HPMC）等[4]。SA 作为一种天然高分子多糖，具有良好的成膜性、生物降解性和生物相容性，用作医用敷料时能吸收多余的伤口液体，减少细菌感染，是生物医学领域的研究热点[5]。HPMC 作为半合成的纤维素衍生物能够在口腔中快速溶胀，具有良好的机械性能和承载能力，不易与药物发生反应，在胃肠液的酸碱环境中依然保持化学稳定性，是一种稳定普遍的药物载体[6]。另外，阴离子聚合物可以调节其凝胶层的形成和厚度并加强黏膜粘附作用，笔者将HPMC 与阴离子聚合物SA 复合并负载BH 制备海藻酸钠载药口腔速溶膜，以期实现药物的控制释放。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

YJ1002 型电子天平，DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器，DHG-9070A 台式电热恒温鼓风干燥箱，JC-QXS-2L超声波清洗仪，雷磁PHSJ-6L型pH 计，ZB-5000N 拉力试验机，Lambda 950 紫外分光光度计。

盐酸苄达明（BH）、SA，分析纯；HPMC，I型，黏度20 Pa·s；磷酸盐缓冲液（PBS），pH＝7.2～7.4。

1.2 海藻酸钠口腔速溶膜的制备

溶液制备。将SA 和HPMC 分别溶于蒸馏水中，以500 r/min转速搅拌30 min至SA和HPMC全部溶解得到各自水溶液，2 者混合得到HPMC/SA水溶液，静置至气泡消失。

流延成膜。将SA/HPMC水溶液用浇铸刀在玻璃板表面均匀浇铸，在温度为50 ℃鼓风干燥箱内恒温蒸发溶剂，脱膜后获得海藻酸钠口腔速溶膜SA/HPMC。通过调整HPMC 和SA 的质量比分别为2∶1、1∶1、1∶2，得到相应的海藻酸钠口腔速溶膜H2S1、H1S1、H1S2。

1.3 海藻酸钠载药口腔速溶膜的制备

按照SA 和HPMC 最佳性能比例制备SA 水溶液和HPMC/BH水溶液，将SA水溶液和HPMC/BH水溶液充分混合、静置至气泡消失，按照流延成膜的方式制备海藻酸钠载药口腔速溶膜HPMC/SA/BH，通过调整BH 的质量分数，得到不同负载量的HPMC/SA/BH载药口腔速溶膜。

1.4 分析方法

1.4.1 拉伸性能测试

根据GB/T 228－2002 对膜的力学性能进行分析[7]。将膜制成样条（1 cm×5 cm），使用万能拉力机将样品拉断测试其拉伸强度，每组样品测量5次，取平均值。

1.4.2 红外测试与表征

利用傅里叶红外光谱仪对SA/HPMC口腔速溶膜表面的化学基团进行分析。将干燥后的样品置于红外光谱仪分析台上，通过膜对红外光的吸收来分析膜表面的存在的基团信息。

1.4.3 透光率测试

采用紫外分光光度计对SA/HPMC口腔速溶膜的透光率进行测试，测试条件：波长200～500 nm，分辨率5 nm。

1.4.4 水溶性测试

将SA/HPMC 口腔速溶膜裁成样品（20 mm×20 mm），放入温度37 ℃、体积20 mL 的水中搅拌，转速为150 r/min，记录薄膜完全溶解的时间。

1.4.5 载药量和包封率测试

配制模拟口腔唾液。准确量取25 mL PBS溶液加至200 mL 蒸馏水中，待完全溶解后，用盐酸溶液（浓度为0.1 mol/L）调节至pH＝6.8，加水定容至500 mL。

绘制标准曲线。准确称取5 mg BH 加入到50 mL PBS 中，得到药物质量浓度为0.1 mg/mL 的溶液，再对速溶膜进行稀释，得到质量浓度分别为0.005、0.01、0.015、0.02、0.025、0.03、0.035、0.04 mg/mL的样品。采用紫外分光光度计在200～800 nm 的范围内进行测试，得到最大吸收的波长位置。在最大波长处对上述不同浓度的样品进行吸光度测试，通过回归分析得到浓度-吸光度标准曲线见图1。

图1 BH的浓度-吸光度标准曲线Fig 1 Concentration-absorbance standard curve of BH(benzylamine hydrochloride)

测定载药量。称取一定质量的HPMC/SA/BH载药口腔速溶膜样品溶于10 mL的模拟口腔唾液中并进行搅拌溶解。采用胶头滴管准确量取1 mL 含有样品的模拟口腔唾液置于10 mL比色管中，并用PBS溶液进行稀释，静置后取上层澄清液进行吸光度测试。BH的质量浓度根据浓度-吸光度标准曲线计算，通过公式计算载药效率S和包封率P：

式中，m为BH 的质量；M为样品的质量；m0为样品中BH的理论质量。

2 结果与讨论

2.1 海藻酸钠口腔速溶膜的性能

2.1.1 化学结构

对SA/HPMC口腔速溶膜进行红外测试，结果见图2。

图2 口腔速溶膜的红外光谱Fig 2 Infrared spectroscopy of oral instant film

由图2可知，HPMC在3 439 cm-1处出现了－OH峰，在2 904 cm-1处出现了－CH2的不对称伸缩振动峰，在2 834 cm-1处有－CH2的对称伸缩振动峰出现，在1 647 cm-处出现了羟丙基的骨架伸缩振动峰。SA 在3 000～3 700 cm-处出现了－OH 的伸缩振动峰，在1 596 cm-1处出现了羧基不对称伸缩振动峰，在1 408 cm-1处出现了羧基对称伸缩振动峰。比对SA/HPMC 口腔速溶膜红外吸收峰中SA和HPMC 特征峰均同时出现，说明口腔速溶膜中存在HPMC和SA，同时在3 000～3 700 cm-1处的－OH峰出现了移动，说明在流延成膜的过程中，SA和HPMC具有良好的相容性。

2.1.2 透光性

薄膜的透光度主要是指薄膜材料的透光程度，通常用雾度或者透光率来表示。对SA/HPMC口腔速溶膜的透光率进行测试，结果见图3。

图3 口腔速溶膜的透光性能Fig 3 Transmittance performance of oral instant film

由图3 可知，在波长200～500 nm 范围内，HPMC的透光率较低，特别是在波长200～340 nm范围内透光率低于70%，而SA 透光率较高接近90%。随着SA含量的增加，SA/HPMC口腔速溶膜透光率提高，当w(SA)∶w(HPMC)＝2∶1 时，在220～500 nm范围内，透光率高于80%，并接近纯SA 的透光率，说明SA 和HPMC 具有良好的相容性，起到了互补的作用。

2.1.3 水溶性

SA/HPMC 口腔速溶膜的水溶性影响到药物的释放速率，口腔速溶膜的水溶性较高即在水中的溶解时间短，会导致口腔速溶膜与唾液等接触时快速溶解，加快药物的释放，不利于药物的最佳使用。对SA/HPMC口腔速溶膜的水溶性平行测试3次（1#、2#、3#），结果如表1所示。

表1 口腔速溶膜的水溶性Tab 1 Water solubility of oral instant film

由表1 可知，纯SA 口腔速溶膜在水中的溶解时间约20 min，溶解速率极高，这将导致药物的快速释放，而纯HPMC 膜在水中的溶解时间约84 min，为纯SA口腔膜溶解时间的约4倍，有利于减缓药物的释放速率。通过将SA和HPMC结合，使得SA/HPMC口腔速溶膜在水中的溶解时间处于纯SA 口腔膜和纯HPMC 膜之间，其中H2S1 口腔速溶膜的溶解时间约46 min。分析原因为，SA 作为亲水性胶体易溶于水，而HPMC 含有的甲氧基疏水性强，在水中溶解较慢，通过提高HPMC 的含量可延长SA/HPMC 口腔速溶膜在水中的溶解时间，延迟药物的释放时间。

2.2 海藻酸钠载药口腔速溶膜的性能

2.2.1 分子结构

对HPMC/SA/BH 载药口腔速溶膜进行红外测试，结果见图4。

图4 载药口腔速溶膜的红外光谱Fig 4 Infrared spectroscopy of drug loaded oral instant film

由图4 可知，H3S1/BH 载药口腔速溶膜在1 462 cm-1、1 530 cm-1、1 575 cm-1和1 610 cm-1位置处均出现了苯环的C＝C 骨架振动峰，药物BH 在相同的位置也出现了相应的峰，证明BH 在H3S1/BH载药口腔速溶膜上进行了有效负载，并保留了BH 药物本身的化学性质，在载药过程中，BH 未与口腔速溶膜发生化学反应，不存在其它物质的产生导致药物质量发生变化。

2.2.2 力学性能

对不同BH负载量的HPMC/SA/BH载药口腔速溶膜进行力学性能测试，结果如图5所示。

图5 载药口腔速溶膜的力学性能Fig 5 Mechanical properties of drug loaded oral instant film

由图5 可知，在HPMC/SA/BH 载药口腔速溶膜中，在低负载率的条件下，HPMC/SA/BH 载药口腔速溶膜的拉伸强度和断裂伸长率随着BH负载量的增加而增加；当负载率为30%时，拉伸强度和断裂伸长率达到最大值，分别为61.12 MPa 和51.12%；继续增加BH负载量，断裂伸长率和拉伸强度总体呈下降趋势。分析原因为，BH作为小分子物质在大分子链之间产生了应力节点，增加了大分子物质在拉伸过程中的受力点，从而使分子链不易断裂，使力学性能增加；当BH负载率大于30%时，随着BH 的增加，其分布在SA 和HPMC 大分子之间，减少了大分子之间的氢键作用，使大分子之间的流动性增加，拉伸过程中更容易变形。

2.2.3 载药效率和包封率

HPMC/SA/BH载药口腔速溶膜的BH负载量分别与载药效率S、包封率P的关系，如图6所示。

图6 载药口腔速溶膜的载药效率和包封率Fig 6 Drug loading efficiency and encapsulation efficiency of drug loaded oral instant film

由图6可知，随着药物负载量的增加，包封率呈下降趋势。总体上，BH 负载量低于40%时，包封率均大于98%；当药物负载量为50%时，包封率降至88%。分析原因为，各组分在水中的溶解性差异，BH粉末溶解于水中并与海藻酸钠溶液混合时，由于海藻酸钠亲水性极强，使得大量的水分子脱离BH，导致BH 在溶液中的饱和绝对值降低，固体析出。因此，随着负载量的增加，HPMC/SA/BH 载药口腔速溶膜包封率下降，载药效率增加。当负载率大于40%时，载药效率也达到极限值，继续增加负载量，载药效率无明显增加。综上所述，BH 的负载量以不高于40%为佳，避免造成HPMC/SA/BH 载药口腔速溶膜包封率下降、药物浪费和成本增加。

3 结 论

以SA和HPMC作为成膜剂，采用流延成膜的方法制备了SA/HPMC 口腔速溶膜，对其化学结构、透光性以及水溶性进行了分析，选择了最佳成膜比例。在此基础上，将BH 负载在SA/HPMC口腔速溶膜上，制备了不同负载率的HPMC/SA/BH 载药口腔速溶膜，对其分子结构、力学性能、包封率和载药效率进行分析，得出结果：

1）SA/HPMC 口腔速溶膜的红外光谱出现SA和HPMC的特征峰，说明2种成膜剂在分子间氢键作用下具有良好的相容性；当w(SA)＞w(HPMC)，在波长为220～500 nm 范围，SA/HPMC 口腔速溶膜透光率均高于80%，透光性能良好；当w(SA)∶w(HPMC)＝1∶2，SA/HPMC 口腔速溶膜在水中的溶解时间为46 min，能够延迟药物的释放时间。

2）在w(SA)∶w(HPMC)＝1∶2 的条件下，将BH负载至SA/HPMC口腔速溶膜制备了HPMC/SA/BH载药口腔速溶膜，红外测试结果表明BH得到有效负载；当BH负载量为30%时，HPMC/SA/BH载药口腔速溶膜力学性能最好，当BH 负载量为40%时，其包封率和载药效率较佳，经济成本更好。