政策暖风催化 创新药进入加速发展期

张桔

今年创新药发展首次被写入《政府工作报告》。政策东风正为创新药大发展打开方便之门，市场亦对此抱有非常大的期待，创新药有望迎来戴维斯双击。

创新药行业涵盖的细分领域众多，对此查理投资的李一丁对本刊表示：“DAC、ADC、抗体、蛋白质降解、RNA干扰以及异体细胞疗法等，都是未来国内炙手可热的研发方向。”从病种看，除肿瘤，减重、阿尔茨海默病、脱发以及特应性皮炎等也已成为创新药领域的热门病种。

一位不愿具名的行业公司董秘表示：“近几年，创新药行业即将迎来历史发展的新高。仿制药企业正在进行转型升级。以恒瑞、正大天晴等为代表的国内医药龙头企业经过多年的积累已转型成功，还有如信达、康方、百济等新生代创新药企业已经成为行业的龙头。未来在政策持续影响下，会有更多企业由仿制药向自主原创新药转型升级。产业端也将与研究所、高校等科研机构更加紧密地合作，提供资金、人才等方面支持，加速成果转化，会有更多的创新药实现产业落地，带动我国从仿制药大国转型创新药，迈入新的发展阶段。”

对此，亚虹医药董秘杨明远向本刊强调：“在国内医保控费的大局之下，如何在创新药的价格和价值之间寻找平衡，一直是促进创新药产业高质量发展的关键所在。目前，政策方向已经明了，但细则仍待明确。但政策释放出大力支持开放、创新的信号，对创新药行业无疑是利好。”他进一步分析。

肿瘤药创新药“实至名归”ADC赛道或迎景气爆发

[2023年国产1类新药的获批具体名单包括了艾诺米替片、氢溴酸氘瑞米德韦片等。这显示了中国在创新药物研发尤其是抗肿瘤、罕见病等领域的突破。]

春节前的农历2月28日，富国基金新发了一只医药主题公募，该基金拟任经理赵伟明确地表示重点关注创新药投资机会，尤其是ADC及自免领域创新药出海机遇。实际在公募明星医药基金经理中，葛兰、金笑非等多位名将均长期力挺创新药（ADC为抗体偶联药物）。

在春节后一场公开路演中，赵伟表示：“站在全球角度看ADC、基因治疗、CAR-T、MRA等研发领域，我国都处在比较高的水平和起点，特别是ADC已跻身世界第一梯队，有望成为医药投资主线之一。我国的ADC在研发特异性以及工程师红利上体现出非常明显的趋势，现在很多海外企业在引进国内的ADC。同时，ADC正成为二线肿瘤治疗中重要的方法，特别是肺癌和乳腺癌。同时它和免疫治疗的联用可以在少数病种上往一线领域去治疗。”

2023年发生在中国ADC领域的出海合作颇为抢镜：据医药魔方数据，2023年中国公司就ADC产品至少达成了11项license-out合作，涉及至少12款产品，其中有7项合作的总金额超过了10亿美元。规模最大的一笔发生在2023年12月，百利天恒研发的双抗ADC（BL-B01D1），以8亿美元的首付款與最高达84亿美元的潜在总交易额独家授权给百时美施贵宝（BMS）。

生物医药ETF（512290）基金经理梁杏介绍：“随着ADC技术的成熟，ADC作为一类高效靶向化疗，正在显示出与IO联用的潜力。ADC通过特定的连接子将具有细胞毒性的药物连接到单克隆抗体上。ADC药物能够利用抗体与靶细胞的特异性结合，将细胞毒性药物精确地递送到肿瘤细胞内，从而实现高效、低毒的肿瘤治疗。从现在的临床数据来看，IO+ADC有望成为未来5—10年肿瘤免疫的主线。现有的IO疗法中，近一半方案可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100%-200%扩容。随着中国ADC进入世界第一梯队，未来中国公司有望在IO+ADC浪潮中占据重要地位，实现国际化价值。”不过需要注意的是，曾几何时双抗与ADC是两条互不交叉的平行线，但如今两者之间已不再那样泾渭分明。

鹏华明星医药基金经理金笑非就看好双抗：“从临床需求来看，目前全球获批上市了14款双抗药物，而国产双抗药物仅有某H股上市公司的PD-1/CTLA-4双抗获批上市，国内研发的空白亟待填补。从获批适应症上看，目前这14款已上市药物适应症以血液瘤居多，但近年来，针对实体瘤适应症的双抗，层出不穷，表现积极，已初步展现出了较大的临床优势与市场潜力，成长天花板较高。”

“从市场销售端看，双抗药物商业化前景广阔，比如罗氏开发的Hemlibra（艾美赛珠单抗），2023年实现销售额达41.47亿瑞士法郎，同比增长16%，是近20年来FDA批准的首个用于治疗A型血友病的新药，销售强劲有望成为双抗中的药王。最后从研发竞争程度看，可布局的靶点非常多，预计不会形成激烈内卷的格局。无论是从技术可行性、临床需求、适应症丰富程度，还是商业化前景来看，双抗都是一个未来可期的领域。”他进一步强调。

在分食ADC大蛋糕时，医药类上市公司非常积极，恒瑞医药一马当先。今年1月和2月，公司先后公告收到FDA的认证函，注射用SHR-A2009获得FDA授予快速通道资格和注射用SHR-A1912获得FDA授予FTD，前者是恒瑞自主研发的一款以HER3为靶点的ADC药物，后者为靶向CD79b的ADC药物。

几乎同一时间段，科创板上市公司迈威生物—U公告，公司在研品种9MW2821获FDA授予“快速通道认定”，用于治疗晚期、复发或转移性食管鳞癌。9MW2821为靶向Nectin-4的定点偶联ADC新药。

除外，我国布局ADC赛道的代表性企业还包括荣昌生物、科伦博泰、翰森制药等，而2021年开启我国原创ADC产品先河的维迪西妥单抗就是出自荣昌生物之手。

ADC的火热也折射出肿瘤治疗领域的持续景气。

对此，在回复本刊时，科创板上市公司亚虹医药高级副总裁曹少华也介绍，早期肿瘤发展到晚期肿瘤是一个逐步恶化的过程。如果将肿瘤患者群体比作一个“漏斗”，最上方是早期肿瘤，随着疾病进展的恶化，往下则是末期的肿瘤患者。实际上，“漏斗”上方的患者也需要获得很好的治疗，但目前在国内，这部分患者往往容易被忽视，存在着较大未被满足的治疗需求。

表1 部分ADC 行业上市公司相关情况一览

数据来源：Wind。数据截至：3月14日

她进一步举例分析，以宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）为例，这是一种高级别的宫颈癌前病变，约有25%的HSIL可能在10年内进展为浸润性宫颈癌。目前该疾病的标准治疗方式是手术，但对于很多育龄妇女患者来说，基于对生育能力的考虑，她们往往不愿意接受手术。然而，迄今为止，全球范围内该领域尚未有无创的非手术治疗产品上市。亚虹用于非手术治疗的希维她（APL-1702），采用光动力原理，通过高能量的红光杀死肿瘤细胞。这个药械一体化的产品，III期临床试验已达到主要研究终点，目前这也是惟一一个在HSIL这个适应症上做出阳性结果的临床研究。APL-1702有望成为全球首创，中国首发的无创治疗宫颈癌前病变的光动力创新疗法，相信有潜力填补国内宫颈癌前病变领域的治疗空白，打破该领域此前无无创的非手术治疗方式的窘境。

减重领域热度持续国企追赶礼来、诺和诺德

[2023年减重药爆红，也为此前专注于糖尿病治疗的药物推开了另一扇门。GLP-1类药物一步步登上“减肥神药”宝座，热度依旧未减。]

春节后的第一周，中外资本市场见证了两家医药公司股价的惊人翻倍，分别是中国的来凯医药和美国的维京治疗（Viking Therapeutics）。

来凯医药的股价翻倍之旅始于一则关于其新药LAE102的公告。LAE102是一种针对ActRIIA的单克隆抗体，原本用于治疗肿瘤，但在肥胖小鼠模型中，LAE102与GLP-1的联合疗法显示出协同增效作用，有效加大减脂效果，同时避免肌肉流失。国家药监局的药品审评中心已受理了LAE102的新药临床试验申请，这一进展被视为公司在治疗成人肥胖领域的新突破。

维京治疗的股价翻倍则源于其减肥药VK2735的积极临床试验数据。VK2735是一种双重激动剂，针对GLP-1和GIP受体，用于治疗肥胖症和糖尿病。在二期临床双盲实验中，VK2735达到了主要终点和所有次要终点，显示出显著的减重效果。

试验结果显示，VK2735在13周的试验期间内，对于肥胖（BMI超过30）和超重（BMI大于27）但存在至少一项与体重问题相关合并症的成年人，显示出显著的减重效果。用药剂量最大的15mg组别效果最好，平均减肥14.6公斤，其中有88%的受试患者减重比例超过10%。即使是用药剂量最小的2.5mg组，也平均减掉9.2公斤的体重，而安慰剂组同期体重只下降1.8公斤。

这一结果不仅震动了“减肥药双雄”诺和诺德和礼来，也使得维京治疗成为潜在的收购标的，市场对其未来的发展充满了期待。

“减肥领域前途最明显，肥胖和糖尿病是全球范围内的公共卫生问题。”回复本刊时，查理投资的李一丁说，“目前美国减重药的渗透率是12：1。对于能够提供有效治疗手段的医药公司，市场也愿意给予高估值。”

李一丁给出一组对比数字，预计到2030年，全球减重药物市场规模有望增至540亿美元，其中2024至2030年的复合年增长率（CAGR）为35%。预计到2025年，全球GLP-1市场规模达283亿美元。对比看，预计到2030年，中国减重药物市场规模有望达到149亿元人民币。预计到2025年，中国GLP-1市场规模达156亿元人民币。

而在展望减肥药领域的变化时，李一丁谈道：“当前创新药中最内卷的领域莫过于非酒精性脂肪性肝炎，目前已经有多种机制被验证成功了，而且最重要的GLP-1也已经被证明可以明显改善非酒精性脂肪性肝炎的纤维化，随着减肥的患者越来越多，这个市场明显要进入内卷的竞争。”

当然在国内公司中围绕着减重领域的也不全是利好。本刊注意到，节后派格生物转战港股重启IPO，不过其押宝减肥药赛道6年亏损接近10亿。资料显示，派格生物的核心产品PB-119是一款自主研发、接近商业化阶段的长效GLP-1受体激动剂，主要用于T2DM及肥胖症的一线治疗。公司预计最早于2024年第四季度获得NDA批准并于2025年在中国商业化推出该款产品。而它或许是国内参与这一领域竞争众多企业的一面镜子。

对此，梁杏强调：“目前GLP-1市场仍被诺和诺德和礼来两大霸主垄断，但国内药企对减肥市场的争夺依然愈演愈烈。华东医药、万邦医药、信达生物、恒瑞医药、天视珍生物、甘李药业、爱美客等多家国内药企都在积极布局减肥药市场。例如，华东医药已经在减肥药领域取得了重要进展，其申报的司美格鲁肽注射液临床试验申请已经获得批準。国内原料药市场也开始了竞争，包括上市公司诺泰生物在内，目前国内已有3家公司提交司美格鲁肽原料药上市申请，预计后续仍有企业将申请。”

持有类似观点的还有鹏扬基金：“司美格鲁肽核心专利在2026年到期，目前国内主要仿制药厂家均有所布局，2026年就能看到多个司美仿制药的上市销售，2026年之后很快可能司美格鲁肽就会被集采。而GLP-1创新药里，目前国内布局单靶或双靶GLP-1的厂家在大几十家，进入临床2期及以后的管线也不下10个，未来国内可能会看到一个极度竞争内卷的GLP-1减重市场。”

书面回复本刊时，国内某创新药企业的一位中高层坦言：“在一、二级资本市场大幅缩水情况下，很多新创型医药公司，包括已经进入资本市场的头部公司面临现金流紧张甚至枯竭、新融资又没有着落，陷入难以为继的境地。一些公司不得不裁人员、砍管线、卖青苗，也就促进了中国创新药的出海。”

他也举了一个创新药出海失败的例子：“天境生物2023年9月被艾伯维通知终止双方关于相关CD47抗体的许可和合作协议。2020年9月，天境生物与艾伯维达成CD47抗体海外授权合作时，这笔交易潜在总金額接近30亿美元。公司出海失败主要原因还是CD47靶点的成效性及开发难度，CD47是近年来最受关注的靶点之一，但该靶点还未有药物获批上市。”

不过他也强调，该公司的出海虽然受挫，但仍然是国内创新药出海的先驱，想要通过对外授权获得国外药企的青睐，核心仍然是坚持自主创新，针对未满足的临床需求和创新靶点做差异化的研发，国内药企不应因部分失败案例而放弃出海。实际在后疫情时代，海外创新药交易热度明显升温，中国药企敢于走出国门也是实力的体现。根据财新的统计，去年中国创新药实现全面净出口，披露的对外授权交易总额突破450亿美元，今年1月就突破百亿美元。

在这样的大背景下，跨国药企来中国买药的新潮流有望在龙年更为流行，当然这背后得益于政策利好的升温。

医药创新资金价值最大化是关键学习海外先进经验或着重三点 

[某种意义上说创新药是勇敢者的游戏，因为其最终获得的艰辛成功必然伴随着质疑、失败、入不敷出等艰难阶段。]

根据生物医药ETF（512290）基金经理梁杏团队的介绍：“创新药从研发到上市的整个过程涉及多个阶段，包括临床前研究、临床试验、药品审批等。每个阶段的投入都因药物的类型、研发难度、市场需求等因素而有所不同。一般来说，创新药研发的临床前研究阶段需要5到6年，花费约为1.5亿美元。临床试验阶段分为I期、II期和III期，分别需要1到2年、2到3年和3到4年，对应的投入大致为800万美元至2.5亿美元、2000万美元至3.5亿美元和3000万美元至5亿美元。最后，药品审批阶段可能需要1到2年，花费约为1亿美元。此外，药品上市后还需要进行上市监测。”

“整体创新药研发到落地的费用区间为2亿-12亿美元，以上数据仅作为一般参考，并不能代表所有创新药的研发投入。对于任何一家制药公司或学术机构，候选药物在临床前阶段经过严格优化后，推进到I期临床是一项巨大的成就。然而进入临床阶段后，将有90%的候选药物会在I、II、III期临床试验或药物批准过程中失败。考虑到上市失败的药物，均摊到每个产品的实际研发费用会更高。”她具体列举了一组海外的数字，“以白细胞介素-2（IL-2）为例，Nektar的IL-2曾经被寄予厚望，公司股价曾突破100美元（目前0.6美元左右），股价大幅回落的主要原因在于IL-2在肿瘤上的III期临床失败，而失败的原因就在于因药物副作用而无法提升产品剂量，从而导致产品疗效未能体现。”

销售收入方面，梁杏用一个假设案例呈现回报。假设创新药产品X在上市后，年销售收入达到5亿美元，并保持5年专利保护期内的独家销售权。净利润扣除生产成本、销售费用、税费等后，假设年净利润为销售收入的30%，即1.5亿美元/年。在5年的专利保护期内，总销售收入为25亿美元，在5年专利期后的5年按照销售额每年10%的速率递减，上市后十年销售总收入42.5亿美元，总净利润为12.75亿美元。

建信基金明星医药基金经理潘龙玲强调：“其实单个成功产品的回报率非常可观，血液肿瘤经典药物伊布替尼，上市前总研发成本3.28亿美元，艾伯维报表（艾伯维拥有美国地区权利）2015—2023年累计净收入却达到323亿美元，强生报表（强生拥有美国以外地区权利）2014—2022年累计净收入达到223亿美元，总体实现了较高的投入产出比。”

财通资管基金经理易小金解释：“新药研发具有双十定律，也就是说一款全球新药（FIC）的问世，往往要花费10年时间，投入至少10亿美元，周期长、风险大。确实创新药的研发具有很大风险，越靠近临床后期试错成本越大。据BIO统计，2011-2020这10年期间，药物开发项目从1期临床到获得美国FDA批准上市的成功率平均为7.9%，所需要的时间平均为10.5年。

同时在消费端，患者支付的药费不仅包含了成功上市药物的成本，还有背后失败品高昂的试错成本，以及满足企业的盈利需求。一款创新药的盈利窗口往往不到10年，在度过专利保护期之后仿制药也将入场，会极大拉低药品利润率。经过研发阶段，因为成本、审批仍会刷掉一部分产品。真正从研发走到上市的创新药，差不多只有10%不到。因此，创新药是一个高投入、高风险也应该高回报的模型。”

“创新药公司研发费用高无法避免，但是资金毕竟是有限的，如何根据实际情况循序渐进和合理使用将资金价值最大化是关键。所以核心并不是一定要降低研发费用，而是如何高效使用研发费用，使得投入产出比最大化。从研发费用使用角度来说，研发费用的高低并不是评判一家公司好坏的标准，还应根据产品实际情况（比如适应症大小、创新程度、公司定位）等多个角度去考虑。”他进一步解释。

梁杏举了一个国内龙头公司例子，恒瑞医药2019年12月获批的注射用甲苯磺酸瑞马唑仑是一种短效的GABAa受体激动剂，用于常规胃镜检查的镇静，是1类创新药。研发费用在恒瑞产品种中最低，仅7135万人民币。据药融云数据，注射用甲苯磺酸瑞马唑仑上市首年——2020年销售额便达2637万元，2021年H1销售额达6383万元，仅一年半便覆盖研发费用。

李一丁也强调应辩证看待创新药高费用：“药企如果拥有一个明星药物，那么在早期这个药物可以为药企带来高昂的回报，一旦其面临专利悬崖，这个药物的销售额就会变成一个‘天坑。药企若是没有新药物来填补这一天坑，业绩不可避免出现下滑。也正因此，药企需要提前应对，投入高额的研发费用，避免滑铁卢的出现。”

他举的例子是国际巨头默沙东：“其打出了非常规组合拳。2023年，其营业收入为601亿美元，但研发费用达到了305亿美元，占比超过50%。看似极高的费用率，原因并不难解释，默沙东拥有极大的增长焦虑。目前，K药仍是公司的核心收入来源。2023年，K药收入达到250亿美元，占总收入的比重达到41%。然而，一個残酷的现实是，K药的专利将于2028年到期。在此之前，默沙东管线中能够媲美K药的潜力选手，并没有出现。2023年，公司收入规模第二大的是HPV疫苗，为88.86亿美元。事实上，HPV疫苗放量也进入尾声阶段。目前，其核心增量来自中国女性市场。明年国产9价HPV疫苗或将面世，这会极大冲击默沙东的市场份额。去年10月，默沙东以220亿美元的总价打包拿下了第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC药物权益。完成对Prometheus的并购，总额达到108亿美元。通过该笔收购，默沙东囊括了Prometheus的TL1A抗体PRA023，在IBD领域卡住了身位。”

此外，目前国内的创新药发展或冷热不均，本文此前列举的赛道似乎快马加鞭，但是在罕见病领域似较为落后。“目前国内能够让公司盈利的大部分还是肿瘤药物，和代谢类疾病等针对大量人群的药物。罕见病药物主要还是依赖进口，2020年全球罕见病药物市场规模为1351亿美元，中国罕见病药物市场规模为13亿美元。悬殊的差距，体现了罕见病药物在中国市场的乏力，包含了市场对于国内支付环境难以支持罕见病药物放量的悲观预期。罕见病患者规模不大，用药基数有限，研发成本高昂，导致罕见病药价往往不菲。海外由于有医保、商保的全面覆盖，因此罕见病药物往往能够快速放量。不过，国内支付环境相对较弱，对于药企而言似乎难以赚取超额利润。”查理投资强调。

对于逐渐进入正轨的中国创新药产业来说，潘龙玲建议学习海外三点经验：

一是海外的创新药拥有商业化保险支付支持，允许创新药物自主定价以及每年进行一定幅度的涨价，因此拥有更大的创新药市场及一批活跃的创新药公司。我国创新药支付目前则以国家医保为主，商业保险参与度较低，市场潜力有较大提升空间。

二是海外创新药同质化竞争少，有效竞争和协同更多，审评审批体系高效，审评机构专业度高，审评审批要求高。海外市场鼓励优效和差异化，简单的“Me too”类药物开发公司难以获得融资，在审批上难度也较大。

三是海外创新药公司估值体系历史悠久，一级市场及二级市场定价相对合理，公司可以合理估值获得融资或者被并购的机会，从而继续推动产品开发。我国创新药公司目前数量不多，估值体系尚未成熟稳定，并购环境尚未成熟。因此融资波动较大，并购较少。

至于在当前产业大发展环境下应该向国外学习哪些经验，有业内人士指出应该学习我们的近邻日本。她对比分析指出：“政策环境端，为降低医保负担，日本政府20世纪70年代开启了医保控费。1988年启动药物全面集采，日本集采后医药行业发展经历了仿制药积累期、集采阵痛期、创新药红利期、创新药出海期四个阶段。日本政府为减少集采对于药企创新性的打击，在1980—1990年期间出台多项鼓励创新政策，如加快创新药审批、延长创新药专利期等，对药企创新激励效果显著。我国政府对于实质性创新药扶持力度日益加大，这与当年日本政府十分相似。在集采与鼓励实质性创新药的双重加持下，我国优质的创新型本土药企如果能持续做出Me-Better甚至Best in Class的优质创新药，极有可能和武田制药、安斯泰来、第一三共等一样走上TOP跨国制药企业之路。”

“随着我国创新药研发投入增加，创新药技术发展，已有多家公司通过授权等方式将产品推向海外市场，真正具有创新性的药品有望实现国际化价值。”她进一步强调。

（文中个股仅为举例分析，不做买卖推荐。）