“肺与大肠相表里”物质相关性的研究进展

张丛丛 李婉莹 张梦瑶 穆德华 毛 静

(河南中医药大学药学院,郑州,450046)

关于“肺与大肠相表里”的论述最早可追溯到《灵枢·本输》:“肺合大肠,大肠者,传导之腑。”之后历代医家不断对此理论进行验证、发展和补充,至《灵枢·本藏》“肺者……与大肠相表里”标志着该理论基本形成。“肺与大肠相表里”高度概括了肺-肠之间的相关性,包括肺-肠具有相同的来源;经络循行上手太阴肺经与手阳明大肠经相通;“肺主通条水道”“大肠主津”共同参与机体的水液代谢;气机上“肺主宣发与肃降”“大肠以降为和”共同协作维持气机平衡。基于此本文分别从阴阳经络、津液代谢、黏膜免疫及肠道运动功能方面对肺-肠物质相关性进行探讨。

1 “肺与大肠相表里”在经络上的联系

肺属阴,主里为脏,大肠属阳,主表为腑,一表一里,一阴一阳相互配合,构成了肺-肠的表里关系[1],如《灵枢·经脉》载:“大肠手阳明之脉……下入缺盆,络肺,下膈属大肠。”手太阴肺经与手阳明大肠经在食指端交接,成为两脏腑气血津液的联系的桥梁。“经脉所过,主治所及”,临床依据肺与大肠表里关系进行选穴,如肺经尺泽、孔最、列缺、肺俞等,大肠经曲池、合谷、天枢、上巨虚等,治疗具有表里属络关系的病症[2]。耿昊等[3]发现采用针刺肺经腧穴、大肠经腧穴能改善支气管哮喘慢性持续期患者肺功能呼气流量峰值(Peak Expiratory Flow,PEF)变异率,说明穴位针刺可以有效控制支气管哮喘慢性持续期患者的病情。李让钱等[4]选取主穴为腧穴“中脘、天枢、上巨虚”,配至阳、肝俞、大肠俞,调畅气机,升清降浊、通腑导滞,治疗阳虚便秘,患者排便时间减短,排便费力改善效果良好,且无复发。穴位疗法历史悠久,具有绿色安全、患者依从性好等优点,依据穴位治疗除了针刺外还有艾灸、电针、穴位贴敷、耳穴压豆等,也在肺脏、肠道及肺合肠道疾病发挥广泛的作用。

2 “肺与大肠相表里”与水液代谢的相关性

《素灵微蕴·卷四》曰:“肺与大肠表里同气,肺气化津,滋灌大肠,则肠滑而便易。”中医认为,肺主行水、通调水道,为水之上源,负责将水液外达于肌表,下输于肾和膀胱,对机体水液的输布、运行及排泄起到重要作用。大肠在下,主津,为“传导之官”,在小肠泌别清浊后,大肠承接所剩的食物残渣,吸取其多余水分,转输到肺中,进而布散到全身,剩余糟粕形成粪便,传送至大肠末端,最终经肛门排出体外[5-6]。若肺主通调水道功能异常,水湿停于肺,导致肺水肿;水湿内停困于脾,脾失健运,酿生痰湿;水湿相杂而致泄泻便溏等肠道症状。现代研究发现,健康成人每天进入胃肠道内的液体多达9 L,仅有约100 mL的水分随粪便排出,每天结肠重吸收水分的量约2 L[7],所以大肠承担着水液重吸收的巨任,这与中医上“大肠主津”理论不谋而合。大肠主津液功能失调时,水液重吸收或肠液分泌出现异常,是导致腹泻或便秘发生的主要原因,同时增加肺主水的负担。现代研究表明,机体组织细胞水液代谢主要依靠Na+摄取与排出、上皮钠离子通道(Epithelial Sodium Ion Channel,ENaC)、Na+-K+-ATP酶、水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator,CFTR)等多种蛋白的参与[8]。从水液代谢角度出发,探讨相关蛋白的变化,将有助于阐释“肺主通条水道”“大肠主津”的科学内涵。

2.1 ENaC与水液代谢 ENaC是存在于上皮细胞顶端表面的蛋白通道,有3个异源亚型(α、β和γ),在肾、肺和结肠中均具有较高的表达水平[9]。α-EnaC存在于肺泡Ⅱ型上皮细胞,其水平失调和功能障碍与哮喘、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征等多种呼吸系统疾病的发生发展密切相关,也是肺水肿减轻的重要信号之一[10]。在一项敲除小鼠α-EnaC基因的研究中,α-EnaC缺失,新生小鼠肺部泡液体清除功能受阻,出现肺水肿,呼吸窘迫等症状,导致小鼠迅速死亡[11]。在结肠中Na+以ENaC顺浓度梯度进入细胞内的非耦联性吸收方式为主[12]。在功能性脾虚患者中,ENaC表达降低,导致对Na+吸收减少,是引起腹泻的发生主要机制[13]。

2.2 Na+-K+-ATP酶与水液代谢 Na+-K+-ATP酶是位于细胞膜上ATP酶,一方面通过主动转运将细胞内Na+排出维持水钠平衡,另一方面作为能量代谢酶为细胞生长发育提供能量[14]。在肺泡基底膜外的Na+-K+-ATP酶连同EnaC排出Na+,发挥排出肺泡内液体的作用。肺组织损伤时,肺泡细胞通透性变大,细胞内水生成增加,Na+-K+-ATP酶活性降低,使肺水清除严重受损[15]。研究发现致病因素激活腺苷酸环化酶将细胞内ATP转化为cAMP,Na+-K+-ATP酶活性降低,促使肠黏膜细胞中K+流出,Na+、Cl-等进入细胞内,使细胞肿胀坏死,肠腔中水分明显增加而引起腹泻,导致电解质紊乱[16]。在腹泻大鼠模型中也发现,大鼠大便稀软不成形、出现腹泻并且次数增加,肠黏膜表皮细胞坏死脱落,组织Na+-K+-ATP酶活性降低[17],提示Na+-K+-ATP酶活性降低与大鼠腹泻密切相关。

2.3 AQPs与水液代谢 AQPs介导跨细胞液体转运,是维持体内平衡必不可少的蛋白,已知呼吸系统中存在4种(AQPs 1、3、4和5),参与调节肺内液体的吸收和转运、清除支气管和微血管周围组织淤积之水[18],主要表达于肺泡上皮细胞的顶膜和气道、气管基底外侧膜、黏膜下腺等部位[19]。缺乏AQP1时,肺泡毛细血管间水渗透力下降,在痰浊阻肺模型大鼠中AQP1表达明显下降[15]。除此之外,AQPs还参与维持气道湿度平衡、防止细菌入侵和维护气道AQPs[20]。水液代谢失衡,气道内黏液的黏稠度过高,黏液纤毛清除系统的功能受到影响,不利于其中抗菌酶等发挥抗菌作用,致使气道防御能力降低,加重气道炎症反应,导致肺功能进一步恶化,促进呼吸系统疾病的发展[21]。研究发现,当AQP4含量降低时,肺组织内水的吸收减少,导致慢性支气管炎黏液高分泌增加[7]。在胃肠消化系统中存在9种AQPs(AQP1、2、3、5、7、8、9、10和11),多表达于近端结肠黏膜顶部的吸收细胞,表达水平与肠道胰液分泌、结肠液体质量吸收效率和粪便含水量密切相关[22-23]。研究发现,在复合因素建立肠燥津亏便秘模型中,大鼠大便量减少、粒干、首次排便时间延长,出现肺泡充血、水肿等病理改变,肺组织AQP1和AQP3表达降低,提示大肠主津功能失调,影响肺部水液代谢,出现“肠病及肺”病证[24]。肺通调水道异常,引起肠道津液代谢紊乱,姚锐等[25]在烟熏制备的支气管模型中观察到肺病及肠的特点:模型大鼠均出现咳嗽,个别大鼠肺部喘鸣显著,同时出现便溏症状,相应地肺组织AQP1、结肠组织AQP4表达量降低,为肺与大肠相表里提供了有力的证据。

3 “肺与大肠相表里”与黏膜免疫的相关性

“肺者,气之本也”“诸气者,皆属于肺”“肺主一身之气”,说明诸气皆由肺所掌管。《灵枢·营卫生会》云:“人受气于谷,谷入于胃,以传与肺,五脏六腑皆以受气,其清者为营,浊者为卫。”后天水谷精微之气化生为卫气,行于脉外,依靠肺的“宣发”功能输布全身,形成保卫机体,抵御侵袭的第一道屏障。若卫气充盈,则邪不可侵;若肺气虚弱,卫气得不到输布,邪则趁虚而入,诱发疾病[26-27]。黏膜免疫由位于人体胃肠道、呼吸道表面上皮细胞及其分泌物组成,通过将外部环境与机体内部环境隔离或激活免疫功能进行自我保护,是机体抵御病原体入侵的第一道防线,与中医“卫气”功能极为相似。

3.1 sIgA对黏膜免疫的影响 分泌型免疫球蛋白A(Secretory Immunoglobulin A,sIgA)是肺与大肠相互交流的物质基础,对维护肠道稳态、调节全身的免疫起着重要的作用。现代研究发现,肠道不仅是营养物质消化、吸收的主要部位,也是机体重要的代谢和免疫器官,肺脏和肠道黏膜组织共同组成黏膜免疫系统(Mucosal Immune System,MIS),是人体防御外界病原体入侵的首道屏障,肠道发生免疫后,活化的B细胞通过与特定抗原表位反应中和入侵的病原体,并迁移到肠系膜淋巴结后成熟为浆细胞,然后迁移至黏膜分泌sIgA[11]。当呼吸道感染时,病原微生物入侵并黏附于上皮,刺激黏膜局部产生免疫应答,并通过黏膜免疫归巢迁移的途径影响传变到肠道,使肺和肠道的sIgA的合成与分泌减少,黏膜局部抗感染能力较弱,又增加肺部病变[28]。例如在脂多糖联合熏烟法建立慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)大鼠模型肺泡灌洗液和肠黏膜组织中sIgA含量均减少[29],两部位sIgA的含量变化趋势一致,更加确立了sIgA是肺与大肠相表里物质基础的地位。

3.2 微生物群对黏膜免疫的影响 之前认为健康状况下肺部是无菌的,现在已被证明与肠道相似,肺部也具有庞杂的微生物群落,这些定植微生物与机体免疫系统之间相互影响,构成了人体特定的微生态环境[30]。微生物及其代谢产物可通过多种方式调节全身免疫应答,如通过微生物相关分子模式(Microbe-associated Molecular Pattern,MAMPs)调节Toll样受体(Toll-like Receptors,TLR)表达与免疫细胞进行交流[31];通过TLR4依赖于的方式诱导全身性免疫球蛋白G(IgG)应答清除抗原,促进巨噬细胞极化为促炎性M1表型增强其对病原菌的吞噬活性[32-33]。除上述调节固有免疫外,微生物还参与适应性免疫应答的调节,肠道微生物群促进CD4+T细胞,调节性T细胞,辅助性T细胞1或辅助性T细胞2的应答和Th17 T细胞的发育[34]。微生物代谢物短链脂肪酸(Short Chain Fatty Acids,SCFAs)可防止上皮细胞和淋巴细胞因缺乏营养而发生自噬,又可通过与短链脂肪酸受体(Gprotein-coupledreceptor43,GPR43)特异性结合或抑制组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase,HDAC)的表观遗传活性与靶组织中的多个细胞进行交流[35-36]。本团队研究发现COPD大鼠模型肠道菌群α多样性降低,尤其是产SCFAs的菌群,同时伴随肺组织NOD样受体热蛋白结构域蛋白3(NLRP3)和核因子κB表达的显著增强[37];这提示肺部疾病发生时,肠道微生物的改变可能减少SCFAs含量,上调NLRP3等相关炎症介质影响全身免疫。

3.3 肠道黏膜屏障对黏膜免疫的影响 狭义黏膜屏障是指上皮细胞间的连接,屏障的完整是肠道行使正常功能的基础,主要依靠紧密连接(Tight Junctions,TJs)、黏附连接(Adherens Junctions,AJs)和桥粒3个重要的复合体,TJs是最顶端的黏附复合物,主要封闭细胞间隙,由密封蛋白(Claudin)、闭合蛋白(Occludin)、闭锁小带蛋白(Zonula Occludens,ZO)和调节蛋白组成,AJs位于TJs的下方,与桥粒一起为AJs提供强大的粘连,以维持上皮的完整性[38]。当屏障功能受损,有害物质、肠道细菌的产物、抗原等会通过上皮细胞到达黏膜下层,发生一系列免疫反应,如Treg减少IL-10分泌,DC细胞活化分泌免疫因子如IL-6、IL-12、IL-23,效应T细胞产生并分泌TNF-α、γ-干扰素(Interferon γ,IFN-γ)、IL-17等炎症介质[39],炎症反应被放大反复迁延诱导屏障受损,分布肠黏膜上层绒毛细胞中具有高度活性的特异性细胞内切酶二胺氧化酶(Diamine Oxidase,DAO)、胃肠道固有细菌的代谢终产物D-乳酸及肠脂肪酸结合蛋白(Intestinal Fatty Acid Bindingprotein,IFABP)等物质通过受损的肠道上皮细胞经肠-淋巴系统-门静脉进入血,导致外周血含量升高,因此血液中DAO、D-乳酸、IFABP含量常作为黏膜屏障受损的指标性物质[40-41]。

中医认为“脾主运化,气血生化之源,增强正气,抵御外邪”“脾为肺之母”,根据“子盗母气”的理论,肺虚日久必然损伤脾脏,导致脾气虚弱,同时实验研究也发现,补气健脾类中药多修复黏膜屏障,间接发挥增强机体免疫作用[42-43]。足巴措等[44]研究发现四君子汤联合纤维膳食营养能显著降低胃肠功能不佳老年患者血浆中的二胺氧化酶、D-乳酸浓度、内毒素水平,且结果优于单纯的纤维膳食营养组。黄玉珍等[45]发现参苓白术散能改善脾虚泄泻幼鼠肠上皮损伤,降低黏膜通透性。王丽虹等[46]研究发四君子汤总多糖能够促进化疗小鼠肠系膜淋巴细胞分泌IL-2,提高肠道sIgA水平,增强肠道黏膜免疫功能。朴香等[47]发现哮喘模型组小鼠肠组织部分腺体被破坏、上皮细胞水肿等屏障受损现象,而平喘方组有效地改善了黏膜损伤并干预白细胞介素-33/生长刺激表达基因2蛋白通路下调上皮细胞IL-33的表达,提示肺-肠之间发生的传变,并且肠道屏障损伤诱导炎症介质高表达,进而发生一系列联级反应。

4 “肺气肃降”“大肠传导之腑”与肺-肠活性肽的相关性

肺气以降为和,大肠以通为用,《血证论》中有:“肺之气下输膀胱,转运大肠,通调津液而主制节,制节下行,则气顺而息安……大便调。”肺气的肃降有利于大肠行使传导糟粕的功能,通过肃降作用,肺向下布散津液和通利肠道气机,从而大肠的传导有力;若肺气虚弱,肃降出现异常,无法下达至大肠,大肠传导无力,引起便秘;若腑气不通,邪滞肠腑,则影响气血津液之运行,气机升降失调,循经上扰于肺,又会引起或加重肺部咳嗽、喘促、胸闷等呼吸道症状[48]。活性肽是由呼吸道和胃肠消化道均可分泌的一类活性物质,如血管活性肠肽(Vasoactive Intestinal Peptide,VIP)、P物质(Substance P,SP)、一氧化氮(Nitric Oxide,NO)等,不仅参与机体免疫与炎症反应的调节,还参与调节肠液分泌、平滑肌舒张以及刺激肠胃运动[49-50],常作为肠胃蠕动指标,是肺气肃降大肠行使传导功能的潜在分子基础。

在肠道中,SP主要在肠道肌间神经丛中分布,SP可刺激胃肠纵行肌和环行肌的收缩,加速结肠推进作用[51]。VIP松弛胃肠平滑肌,降低结直肠的敏感性,其作用机制是通过促进肠神经系统中抑制性神经递质NO合成,松弛平滑肌减少肠胃蠕动[52]。在过敏性哮喘大鼠及慢性支气管炎“肺病”模型中,均发现大鼠结肠VIP、SP含量发生变化[53-54],同时在哮喘豚鼠模型中也发现,肠道传导减慢,豚鼠出现大便干结及量少以及SP表达量减少,VIP表达增加[55],提示“肺病”影响大肠行功能,SP、VIP可能为肺-肠之间联系的物质基础。杨胜兰等[56]在肺气虚模型大鼠血清中发现SP、VIP含量异常,表现为兴奋性递质SP含量降低,抑制性神经递质VIP、NO含量升高,表明肺气虚时,肠道传导会受到影响。目前认为,肺气虚是常见呼吸系统疾病COPD的主要内因,而且研究发现,COPD模型组大鼠肠炭末推进率显著降低,血清内促进肠胃运动激素含量明显减少[57-58],说明肺气虚弱可能是肠胃蠕动减弱的重要原因。除SP、VIP之外,其余活性肽如肠三叶因子(Intestinal Trefoil Factor,ITF)、胆囊收缩素(Cholecystokinin,CCK)、降钙素相关基因肽(Calcitonin Gene Related Peptide,CGRP)、胃动素(Motilin,MTL)、生长抑素(Somatostatin,SS)和神经肽Y(Neuropeptide Y,NPY)等也是调节肠胃运动的重要物质[59]。

5 小结

肺与大肠关系密切,相互影响,肺气肃降功能正常,卫气得以输布,免受病毒袭内;水液下达,濡润大肠,大肠传导有力,排便正常。若水液代谢紊乱肺部黏液分泌失衡,形成痰瘀,诱发全身炎症反应,炎症介质持续释放损伤屏障,再次触发免疫反应;肺失宣降,气机阻滞,活性物质表达异常,大肠传导功能失职,又会阻碍肺主气的功能,卫气、津液不得输布,导致黏膜免疫功能低下,加重肠道症状,诱发咳嗽、咳喘等病证。

本文从经络循行、水液代谢、黏膜免疫和活性肽4个方面阐述肺与大肠相表里的相关性,其机制与经络、水液代谢和黏膜免疫密切相关,涉及相关机制的分子有AQPs、sIgA、微生物、活性肽等。目前关于肺与大肠相表里的研究有了初步的结论,但两脏腑生理相互协作的机制和不同疾病调节机制有何异同等仍不清楚,还需要众多中医药工作者们不断探索。

利益冲突声明:本文无利益冲突。